科里毒素（Coley’s Toxins）的故事

2021年3月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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威廉科里（W.Coley）是公認(rèn)的免疫療法之父，他在100多年前發(fā)明的科里毒素（Coley’s Toxin）在當(dāng)時(shí)的科技水平下取得了就是在今天看來(lái)也令人嘆為觀止的療效。科里醫(yī)生用這個(gè)滅活細(xì)菌混合物治療癌癥有據(jù)可查的病例有896 例，其中無(wú)法手術(shù)的523例有238例應(yīng)答（46%）；可以手術(shù)的有373例、190位患者有應(yīng)答（51%）。遺憾的是這個(gè)療法未能及時(shí)通過(guò)GMP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)代臨床試驗(yàn)鑒定而被FDA在1963年列為未經(jīng)證實(shí)療法。雖然過(guò)去十幾年有不少人試圖現(xiàn)代化這個(gè)古老療法、包括輝瑞賽諾菲這樣大藥廠，但目前為止尚未產(chǎn)品上市。今天我們聊一下這個(gè)療法的開(kāi)發(fā)和從中可以獲得的啟示。

科里是個(gè)骨科醫(yī)生，在紐約的紀(jì)念醫(yī)院工作。科里前有位叫做Busch的德國(guó)醫(yī)生也用過(guò)類似毒素，但科里是第一位大規(guī)模使用這個(gè)療法、并詳細(xì)記載治療結(jié)果的醫(yī)生。他治療的第一個(gè)患者是個(gè)年輕的肉瘤患者，盡管他做了大面積切除手術(shù)但患者還是很快死去。這個(gè)事對(duì)科里影響很大，他得出結(jié)論手術(shù)不能治療腫瘤、必須要有新方法。他翻了他們醫(yī)院的大量病例，發(fā)現(xiàn)一個(gè)小孩肉瘤四次復(fù)發(fā)、但最后一次因?yàn)槠つw感染就沒(méi)再?gòu)?fù)發(fā)。他找到了這個(gè)小孩發(fā)現(xiàn)腫瘤已經(jīng)徹底消失，于是科里決定人為制造感染來(lái)治療腫瘤。第一個(gè)使用這個(gè)療法的患者1891年5月開(kāi)始用藥，連續(xù)用藥幾個(gè)月后復(fù)發(fā)。于是科里加大劑量、病人差點(diǎn)死去，但熬過(guò)去后達(dá)到完全應(yīng)答、八年后才復(fù)發(fā)死去。這個(gè)病例讓科里意識(shí)到這個(gè)療法的局限，多次注射才成功誘導(dǎo)一次腫瘤消失。而且治療窗口很小，患者差點(diǎn)死去。可以想象在沒(méi)有抗生素的1891年這個(gè)療法基本看老天的心情。

科里自己顯然不能發(fā)現(xiàn)抗生素，于是他開(kāi)始使用熱滅活鏈球菌、但效果很差。后來(lái)他又加入滅活黏質(zhì)沙雷菌，這個(gè)混合物療效穩(wěn)定很多、這也就是后來(lái)的科里毒素。即使這個(gè)滅活混合物也相當(dāng)粗暴，患者要?jiǎng)┝颗榔轮钡襟w溫升到39度左右、而且有時(shí)要治療很長(zhǎng)時(shí)間。但和死亡比這個(gè)療法還是提供一個(gè)長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)，在沒(méi)有現(xiàn)代療法的時(shí)代是個(gè)重要選擇。其它醫(yī)生也試圖使用這個(gè)療法，但因?yàn)闆](méi)有現(xiàn)代GMP的生產(chǎn)程序每家的活性都有不同、所以療效并不一致。后來(lái)機(jī)理更清楚、生產(chǎn)更可控的化療、放療先后進(jìn)入腫瘤治療，這個(gè)毒素療法開(kāi)始受到排擠。1963年FDA更改藥品審批要求新藥需要有臨床試驗(yàn)證明療效。盡管當(dāng)時(shí)免去一些歷史悠久老藥如阿司匹林的臨床、但這個(gè)療法不在赦免名單，更加速了其邊緣化。

近些年有些廠家試圖用現(xiàn)代制藥技術(shù)重新開(kāi)發(fā)這個(gè)毒素，但因?yàn)楸仨氄T發(fā)體溫升高難以通過(guò)倫理。90年代科里毒素也做過(guò)一些對(duì)照臨床試驗(yàn)、效果不算突出，這里有標(biāo)準(zhǔn)療法改進(jìn)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷的問(wèn)題。GMP標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌毒素成本很高，令學(xué)術(shù)單位望而卻步。加上更現(xiàn)代免疫療法窗口好很多，現(xiàn)在已經(jīng)沒(méi)有什么人認(rèn)真開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品了。免疫療法興起后也有用細(xì)菌作為腫瘤疫苗的技術(shù)，如Aduro的李斯特平臺(tái)。當(dāng)然更成功的是溶瘤病毒，已經(jīng)有T-Vec上市。

這個(gè)被認(rèn)為是免疫療法鼻祖的奇葩療法也給我們一些有益啟示，最重要的就是臨床觀察的重要性。即使現(xiàn)在科技這么發(fā)達(dá)從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化也是成功率極低，而人體數(shù)據(jù)即使我們對(duì)機(jī)理一無(wú)所知也可能指導(dǎo)好產(chǎn)品的發(fā)現(xiàn)。早在18世紀(jì)就有感染引起腫瘤消失的報(bào)道，其中有兩例比較突出。一例是一位乳腺癌患者因?yàn)橥缺桓腥窘Y(jié)果腫瘤消失，等腿部感染好了后腫瘤復(fù)發(fā)。后來(lái)她故意把傷疤打開(kāi)誘導(dǎo)潰瘍、腫瘤再度消失，這可能是有記載的最早人為免疫療法。另一例是一位更勇猛的醫(yī)生用膿水浸泡的紗布蓋在已經(jīng)潰爛的乳腺癌腫瘤上面，居然19天后腫瘤消失。科里自己也觀察到腫瘤手術(shù)后感染患者的預(yù)后更好。

這個(gè)故事也說(shuō)明技術(shù)和知識(shí)限制對(duì)發(fā)現(xiàn)新藥并不是決定性的。十九世紀(jì)的知識(shí)儲(chǔ)備、尤其是免疫學(xué)、微生物學(xué)還在萌芽期，但這并沒(méi)有妨礙一個(gè)有效療法的誕生。從某種程度看科里充分利用了當(dāng)時(shí)技術(shù)落后的積極一面，如缺少抗生素很多人感染、所以可以觀測(cè)到感染對(duì)腫瘤的影響。沒(méi)有現(xiàn)代藥物研發(fā)流程和監(jiān)管的限制，科里可以直接獲得人體數(shù)據(jù)。雖然后來(lái)有人在現(xiàn)在小鼠模型看到科里毒素的免疫激活和腫瘤控制活性，當(dāng)時(shí)并無(wú)這樣模型。現(xiàn)在還有人認(rèn)為機(jī)理更清楚的化療、放療把科里毒素趕出歷史舞臺(tái)是因?yàn)榭茖W(xué)家本能重視更科學(xué)的療法，而不是因?yàn)榭评锒舅匚涔Σ恍小，F(xiàn)在我們依然有大量知識(shí)空白，所以這種偏見(jiàn)可能還在潛移默化地影響我們對(duì)不同開(kāi)發(fā)策略優(yōu)先度的排序。

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