加速審批、加速撤市

2021年3月9日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】: 今天羅氏宣布將主動撤銷其PD-L1抗體Tecentriq在膀胱癌二線的使用。這是T藥獲得的第一個適應(yīng)癥，2016年因在一個310病人參與的單臂臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生15%應(yīng)答率被FDA提前4個月通過快速審批通道批準(zhǔn)，但條件是要做一個上市后三期試驗(yàn)顯示比標(biāo)準(zhǔn)化療延長患者壽命。2017年羅氏完成了這個叫做IMvigor211的三期臨床，但T藥作為二線療法并未比標(biāo)準(zhǔn)療法延長總生存期，當(dāng)時的解釋是化療組表現(xiàn)超常。現(xiàn)在T藥與化療組合療法在這個人群的三期臨床IMvigor130在進(jìn)行中，另外T藥在膀胱癌一線的標(biāo)簽依舊有效。

【藥源解析】：這是今年第四個主動撤銷的PD-1/PD-L1藥物通過加速審批通道獲得的適應(yīng)癥，據(jù)說FDA開始嚴(yán)管加速審批上市藥物的驗(yàn)證性三期臨床問題。雖然這些撤銷都是廠家自愿的，但都是與FDA溝通后做出的決定、溝通內(nèi)容可想而知。AA審批通道的誕生是為了缺少有效療法嚴(yán)重疾病患者能盡早使用有一定療效信號的藥物，前提是上市后必須及時做能證明真正價值的三期臨床。如果無效應(yīng)該馬上撤市，與上市速度同樣重要的是撤市速度、因?yàn)橹Ц恫块T和消費(fèi)者是冒一定風(fēng)險使用這些產(chǎn)品的。好借好還、再借不難。

這個審批通道的出現(xiàn)來自患者對新藥的天然期待、對于PD-1這種百年一遇藥物的期待就更加過于樂觀。很多人以為只要叫新藥就應(yīng)該有一定療效、顯示一定應(yīng)答率的就更應(yīng)該有效，所以慢慢吞吞做完三期臨床再上市是對很多嚴(yán)重疾病患者的犯罪。這個思維也是同情使用、21世紀(jì)治愈法案等近年出現(xiàn)新規(guī)定的民眾基礎(chǔ)。但實(shí)際上一個新藥要在對照試驗(yàn)中顯示比標(biāo)準(zhǔn)療法更安全、有效是個極高的門檻，與單臂試驗(yàn)應(yīng)答率比如同七番戰(zhàn)獲勝與一場比賽得高分的區(qū)別。即使驗(yàn)證三期成功AA藥物留在市場上都不一定合理，因?yàn)楝F(xiàn)在的標(biāo)準(zhǔn)療法可能已經(jīng)改變、而AA藥物因?yàn)榈匚惶厥獠⒉粫鳛樾聵?biāo)準(zhǔn)療法的陽性對照。

AA審批通道從誕生就有自相矛盾的成分。因?yàn)槟闼幬锆熜盘栐綇?qiáng)、患者越不愿參加雙盲對照臨床試驗(yàn)冒被分到對照組的風(fēng)險，反過來療效信號越弱就越令加速上市缺少科學(xué)基礎(chǔ)。還有廠家既然已經(jīng)可以在市場上隨便賣AA藥物，自然也就失去了做對照試驗(yàn)的動力，Exondys51是個典型例子、上市四年多了三期還遙遙無期。有些AA藥物療效驗(yàn)證很不現(xiàn)實(shí)、如K藥泛組織腫瘤療效可能永遠(yuǎn)不會得到真正驗(yàn)證。過去FDA對AA藥物的關(guān)注度不夠，一是對廠家完成三期的進(jìn)度缺少監(jiān)管、另外三期失敗后也通常是睜一眼閉一眼。另外FDA一個適應(yīng)癥同時批準(zhǔn)多個同類藥物AA也引起不少質(zhì)疑，第一個上市是因?yàn)榛颊咭呀?jīng)山窮水盡、你接二連三批準(zhǔn)同樣缺少數(shù)據(jù)的藥物就沒有道理了。

PD-1藥物則大幅度地增加了AA藥物的上市規(guī)模，據(jù)統(tǒng)計(jì)K藥一個產(chǎn)品就占了AA批準(zhǔn)適應(yīng)癥的14%。PD-1這樣在實(shí)體瘤相對安全、又應(yīng)答深度持久的新藥制藥界難得一見，患者更是望之如時雨、連很多非英語患者也知道PD-one。但現(xiàn)在回頭看我們是過分高估了PD-1藥物療效、也過分高估了我們的知識，后來很多適應(yīng)癥的頭對頭比較中PD-1藥物都被標(biāo)準(zhǔn)療法逼平。消費(fèi)者、支付部門與廠家使用AA藥物的這個協(xié)議有一部分是對FDA的信任，F(xiàn)DA相當(dāng)于合同擔(dān)保人。現(xiàn)在FDA施壓廠家撤回?zé)o優(yōu)勢標(biāo)簽是對患者和支付部門的負(fù)責(zé)、也督促廠家開發(fā)真正的創(chuàng)新藥物，從長遠(yuǎn)看是雙贏的選擇。

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