莫把杭州作汴州：IL-1抗體肺癌三期臨床失敗

2021年3月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天諾華宣布其IL-1 beta抗體canakinumab與多西他賽聯(lián)用在一個(gè)叫做CANOPY-2 的三期臨床未能達(dá)到主要終點(diǎn)OS。這個(gè)試驗(yàn)招募237位正在使用或已經(jīng)使用鉑類藥物和PD-1藥物的局部晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC患者，結(jié)果Cana與多西他賽聯(lián)用未能比多西他賽延長OS。這個(gè)藥物還有一個(gè)NSCLC一線和一個(gè)手術(shù)后維持療法的三期臨床、以及一個(gè)與K藥聯(lián)用在手術(shù)前用藥的二期臨床在進(jìn)行中。

【藥源解析】：IL-1b是個(gè)重要的細(xì)胞因子，是現(xiàn)在火熱的NLRP3炎癥組激活后釋放的最終炎癥信號之一。IL-1b水平失常在很多疾病中都發(fā)生，除了NLRP3激活變異引起的CAPS等罕見病外，痛風(fēng)、心血管疾病、包括新冠重癥也都與IL-1b水平升高有關(guān)。Cana和現(xiàn)在的小分子NLRP3抑制劑一樣首選適應(yīng)癥是病理相對清晰的CAPS，并已經(jīng)上市。 Cana因?yàn)槟芙档蚳cCRP所以可能降低心血管事件，著名萬人CANTOS試驗(yàn)證明cana確實(shí)作為心血管二級預(yù)防藥物降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)、但因?yàn)榘踩詥栴}并未獲得這個(gè)標(biāo)簽。但對cana的回顧性分析顯示cana降低77%的肺癌發(fā)病率，這是CANOPY系列臨床試驗(yàn)的緣起。CANTOS試驗(yàn)的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是cana降低高尿酸患者50-60%的痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。

仔細(xì)的臨床觀察是新藥的重要發(fā)現(xiàn)途徑，百健的富馬酸二甲酯、輝瑞的偉哥都是臨床使用中的意外發(fā)現(xiàn)，這也是中樞神經(jīng)藥物最主要的一個(gè)發(fā)現(xiàn)模式。但是這個(gè)模式也有它的局限，主要是證據(jù)鏈不完整或者不可靠。因?yàn)榘凶硬皇鞘孪仍O(shè)定的，你抬手一槍擊中靶心不好判斷是你槍法了得還是子彈總得有一個(gè)落腳的地方。所以這種觀察通常只能作為一個(gè)線索，而不能作為證據(jù)。炎癥與腫瘤的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，在免疫療法出現(xiàn)之前炎癥、尤其是慢性炎癥更多的是與腫瘤發(fā)生、惡化相關(guān)。盡管有些炎癥可以抑制腫瘤如剛剛講過的科里毒素和腫瘤自身恢復(fù)的急性感染，但你要是想找抑制IL-1b這個(gè)炎癥細(xì)胞因子抗癌證據(jù)文獻(xiàn)里也有很多。事實(shí)上任何一個(gè)假說在這個(gè)知識爆炸時(shí)代你要找出一條支持證據(jù)鏈都不難，所以要假設(shè)每個(gè)靶點(diǎn)都是雙重間諜、否則很容易掉進(jìn)植樹造林守株待兔的陷阱。

另一個(gè)重要問題是即使Cantos發(fā)現(xiàn)的肺癌發(fā)病率降低77%是真實(shí)的，也不能保證cana能在二線晚期NSCLC有什么作用、莫把杭州作汴州。腫瘤的發(fā)生雖然也是個(gè)復(fù)雜漫長過程，但防止腫瘤發(fā)生還是相對容易。腫瘤形成以后、尤其是到了轉(zhuǎn)移階段那是經(jīng)過了更多年的艱苦修煉，已經(jīng)可以對抗體內(nèi)的各種天然防范機(jī)制、尤其是免疫耐受。一線療法進(jìn)一步淘汰了生存能力較差的腫瘤克隆，生存下來的都是一些亡命徒。這是諾華還在開發(fā)手術(shù)前新維持療法和手術(shù)后維持療法的原因，這些病人與Cantos的發(fā)現(xiàn)更相關(guān)。當(dāng)然新藥失敗的最核心原因還是因?yàn)檎嬲踩行У乃幬锓浅Ｉ僖姡瑹o論你從HTS開始還是萬人臨床的亞組分析開始、能找到改變標(biāo)準(zhǔn)療法新藥的機(jī)會都很低。假陽性之所以表面上很常見還是因?yàn)檎骊栃蕴∪薄?/p>

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