Breo登頂失敗，葛蘭素呼吸困難：me-too藥物開發(fā)為何也經(jīng)常失敗？

2015年9月10日 | Filed under: 要聞點評,制藥企業(yè),心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：昨天葛蘭素宣布其COPD藥物Breo Ellipta（糠酸氟替卡松和維蘭特羅的復方組合）在一個叫做SUMMIT（意為登頂）的臨床試驗中錯過一級終點。在這個一萬六千多人參與的試驗中Breo和安慰劑比較沒有降低全因死亡風險。雖然Breo組比安慰劑組降低12%的死亡風險，但這個數(shù)字沒有達到統(tǒng)計顯著。根據(jù)實驗設計，因為這個一級終點沒有達到，所有二級終點也失去意義。這是這兩天繼eravacycline和FX006之后失敗的第三個所謂me-too藥物臨床試驗。

【藥源解析】: Breo已經(jīng)被批準上市并被葛蘭素給予極大希望，但這個產(chǎn)品的市場表現(xiàn)令人大失所望，今年上半年只賣了不到1.5億美元。Breo是葛蘭素重磅藥物advair （丙酸氟替卡松/沙美特羅）的后續(xù)產(chǎn)品，又稱advair之子。雖然Breo一日一次，但advair專利已經(jīng)過期，而且醫(yī)生有多年使用經(jīng)驗，所以Breo并沒有青出于藍而勝于藍。美國醫(yī)療開支吃緊也令Breo飽受折磨，至少剛上市時大量處方被美國老年醫(yī)保打回。

正是在這種嚴酷的生存環(huán)境下葛蘭素決定豪賭一把，做了這個SUMMIT實驗。希望如果顯示生存優(yōu)勢，Breo可以獲得更大市場份額。但由于是和安慰劑比較，即使成功對市場吸收有多大影響專家也有懷疑。Advair若干年前也做過一個叫做TORCH的類似臨床試驗，結果比安慰劑降低17%的死亡風險但也是差一點達到統(tǒng)計顯著。這已經(jīng)是一個嚴重警告，但葛蘭素認為（或者被迫認為）這是因為TORCH的6000病人數(shù)目不夠，無法檢測到這個收益，另外TORCH病人的COPD也不夠嚴重。SUMMIT病人幾乎增加了兩倍，患者疾病更嚴重，所以死亡事件更多，但結果和TORCH如出一轍。

最近兩天這些看似保險的me too型藥物頻繁失手。昨天Tetraphase的新型四環(huán)素未能顯示和標準療法比較非劣效，F(xiàn)lexion的激素止痛藥FX006也未能達到一級終點。現(xiàn)在全新機理藥物似乎開發(fā)都沒這么困難，這些me too藥物機理已知，構效關系明確，怎么開發(fā)反而磕磕絆絆呢？

事實上這些藥物雖然是me too但廠家希望做出和已有藥物的區(qū)分，而這個區(qū)分目標卻沒有經(jīng)過科學系統(tǒng)的去風險處理。Breo和advair都只是改善COPD癥狀，并不能停止或逆轉(zhuǎn)疾病惡化。死亡是個復雜的多因素過程，除非你知道你的藥物能顯著改善某個明確致死因素否則盲目性太大。據(jù)我所知，進行TORCH的主要根據(jù)是一個叫做ISOLDE的更早臨床試驗，顯示氟替卡松類激素可以降低COPD病人死亡風險，但并沒有明確的機理解釋這個收益。事實上在25%病人死亡時藥物未能顯示任何收益，后來在9-12個月以及第24個月這兩個集中時間段突然顯示很大收益（整個實驗3年），而如果是藥物起效這個收益應該相對平穩(wěn)。另外COPD通常認為是心血管的并發(fā)癥（因為呼吸困難導致缺氧也說得通），但安慰劑組過多死亡的原因卻不是心血管而是癌癥等其它疾病。

所以這類藥物降低死亡的臨床觀察可能是實驗噪音或病人選擇性退出造成，尤其在TORCH已經(jīng)失敗的情況下再開始更大的SUMMIT就更有點不成功則成仁的豪賭味道。葛蘭素最近幾年連續(xù)發(fā)生這樣大型試驗失利的情況（darapladib， MAGE-3，lapatinib等）令人懷疑決策層是否犯了系統(tǒng)性錯誤。Witty爵士已經(jīng)受到一些大股東質(zhì)疑，這個試驗結果令葛蘭素呼吸更加困難。

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