火雞肋：禮來公布新型粉狀蛋白抗體二期臨床

2021年3月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天禮來在本年度AD/PD年會上公布了其粉狀蛋白抗體Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ二期臨床詳細結(jié)果，同時NEJM也發(fā)表了這個研究。這個試驗招募257位已有癥狀但相對早期、并且有粉狀蛋白沉積和Tau水平中低的AD患者，分別使用Dona和安慰劑，一級終點是76周由認知分值A(chǔ)DAS-Cog13 和功能分值A(chǔ)DCS-iADL組成的一個叫做iADRS發(fā)復(fù)合終點。結(jié)果用藥組降低6.86點、對照組降低10.06點，絕對區(qū)分3.2點，p=0.04（iADRS范圍在0-144點）。二級終點的粉狀蛋白和tau水平下降分別為85.06和0.01單位，但其它認知相關(guān)終點CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-iADL, 和MMSE全部錯過。Dona還有一個Tau水平較高人群的TRAILBLAZER-ALZ 2試驗在進行中。

【藥源解析】：今年一月禮來說用藥組減緩32%的疾病進展速度、當(dāng)天市值大幅上揚12%，估計就是指7對10點的iADRS分值差異。雖然這個試驗只能可靠檢測6點以上區(qū)分，但專家認為3.2點區(qū)分如果證實有臨床價值。盡管比較主流的AD評分標準作為二級終點全部錯過，但如禮來所講所有這些終點至少在一個時間點有統(tǒng)計顯著區(qū)分、所以可能是有一些微弱信號。FDA估計需要更多數(shù)據(jù)才會考慮上市問題，但百健類似的adu盡管數(shù)據(jù)并非十分堅固但也有跡象表明FDA在認真考慮批準的可能。FDA最近雖然開始請查PD-1藥物加速審批上市藥物的驗證試驗問題、似乎要提高標準，但也批準了沒有生存優(yōu)勢的抗癌藥物。所以禮來不會輕易放棄這個資產(chǎn)。

但是這個試驗也有明顯的局限，如病人很少、而且要求患者tau和粉狀蛋白都異常。這是高度選擇的人群，P=0.04險勝能否在三期更復(fù)雜、更大人群中重復(fù)是個疑問。作為主要終點的iADRS并非主流打分指標，功能改善并非很可靠。其它功能性次級終點早期效果尚好，但一年后逐漸向安慰劑靠攏、失去統(tǒng)計顯著區(qū)分，借用腫瘤治療的話說應(yīng)答不夠持久。副作用也比較明顯、36例ARIA-E中有35例發(fā)生在用藥組，而且這些患者也是iADRS下降更為緩慢患者，說明機理相關(guān)副作用。退組率也是用藥組顯著高于對照組。所以這個試驗在寸草不生的AD領(lǐng)域找到一小塊潮濕的土地，但到底能長出多少莊稼實在不好估計、是個大大的雞肋。

粉狀蛋白下降如此顯著但功能改善卻比較平庸、加上反復(fù)看到的腦水腫副作用，說明粉狀蛋白是個窗口較小、療效有限的靶點。這也與此前十幾個失敗的靶向不同階段粉狀蛋白、不同結(jié)合位點的抗體和粉狀蛋白代謝酶如BACE、gama分泌酶抑制劑晚期臨床比較一致。如果這是個糖尿病靶點估計大家也早就放棄了，但AD不僅是現(xiàn)在最大的未滿足醫(yī)療需求、而且實在沒有更可靠靶點可以使用。粉狀蛋白不僅是AD最明顯的病例特征，也確實有多種人體基因變異顯示這個蛋白變異改變AD發(fā)病風(fēng)險。糖尿病也不好做，但與AD比如同在撒哈拉找水與在火星找水。前者可以令你節(jié)省大量運輸成本，后者則是顛覆性的。

禮來是在AD投入最多的企業(yè)之一、自然也是損失最慘重的廠家，其中solan的失敗傷筋動骨。Dona靶向一類叫做N3pG的折疊易出錯粉狀蛋白，同時根據(jù)Tau水平分層也是個新打法。探索這些方向雖然風(fēng)險巨大，但如果成功作為首創(chuàng)回報巨大、如Tirzepatide。風(fēng)險小的跟蹤產(chǎn)品市場競爭力差，禮來這方面也沒少吃虧，如DPP4、CDK4/6、到最近Kras抑制劑的競爭。當(dāng)然最理性的結(jié)局是Jardiance這種第三個上市但彎道超車的產(chǎn)品，但這和中彩票機會差不多。

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