M7824重游麥城

2021年3月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天德國默克與合作者葛蘭素宣布其PD-L1/TGFb雙功能抗體藥物bintrafusp alfa（曾用名M7824）在一個叫做INTR@PID BTC047的二期臨床未能達到可以通過加速審批申請上市的應(yīng)答率。這個試驗招募159位一線鉑類藥物耐藥或不耐受的晚期膽管癌患者，使用單方M7824觀察9個月的客觀應(yīng)答率為10.1%。這個數(shù)值比K藥單方在不限制PD-L1膽管癌二線的5.8%應(yīng)答率并無太大改善，無法申請加速審批。這個藥物與化療組合在一線膽管癌的臨床試驗尚在進行中。

【藥源解析】：M7824是默克PD-L1抗體Bavencio與一個TGFb結(jié)合受體的融合蛋白。Bavencio作為第四個上市PD-1藥物在競爭中處于十分不利位置，為了彎道超車引入了一個TGFb受體開發(fā)了M7824。TGFb雖然是個歷史悠久的靶點但目前為止尚無上市藥物，主要原因是TGFb作為一個信號分子只是一個執(zhí)行者、并不參與決策。估計會有某些腫瘤在某些環(huán)境下如果TGFb被中和會抑制腫瘤生長，但也有情況會得到相反結(jié)果、更多情況是沒看到腫瘤效果之前已經(jīng)有了其它副作用。這要求臨床前的評價系統(tǒng)要足夠精細，同時對臨床患者腫瘤的了解也要足夠深刻。當(dāng)然盲篩能擺脫對這些技術(shù)要求的依賴而找到合適適應(yīng)癥，但代價則是經(jīng)常會遇到今天這樣的失敗。

雙功能藥物是一個歷史源遠流長的設(shè)計思路。既然多數(shù)藥物的作用機理都不只一個，設(shè)計時直接從兩個已知機理開始避免守株待兔豈不更好？小分子的多靶點藥物早就有很多人做，抗體的雙抗也是風(fēng)生水起。但是只是一個好的設(shè)計并不能保證做出好的藥物，同時能與兩個靶點結(jié)合不等于藥理效應(yīng)也會疊加。雖然俗話說三個臭皮匠頂一個諸葛亮，但這個說法在制藥界并無可靠數(shù)據(jù)證實。要找到真正有臨床優(yōu)勢的雙功能藥物還需要更嚴密、嚴格的篩選系統(tǒng)，但現(xiàn)在這方面的工作還不夠細致。比如雖然M7824確實劑量相關(guān)地降低血液TGFb水平，但這些都是TGFb復(fù)合物。現(xiàn)在還沒有可靠數(shù)據(jù)顯示這個藥物降低了TME的活化TGFb水平或該通路活化的生物標(biāo)記（好像只有一個乳腺癌試驗有這個數(shù)據(jù)），所以在治療劑量是否同時調(diào)控了兩個目標(biāo)蛋白、是否按最優(yōu)比例調(diào)控都沒有可靠數(shù)據(jù)。這還是得說同時調(diào)控這兩個靶點確實療效更好、Bavencio不是一個扶不起來的阿斗。

M7824初出江湖是在一個早期肺癌臨床的PD-L1高表達患者產(chǎn)生70%左右的應(yīng)答率，立即掀起軒然大波。后來重返腫瘤戰(zhàn)場的葛蘭素以3.4億首付、總值42億美元獲得M7824共同開發(fā)權(quán)，回頭看用非對照試驗一個亞組的應(yīng)答率作為一個全新機制的確證數(shù)據(jù)有點操之過急，結(jié)果M7824今年年初與K藥在肺癌的頭對頭試驗因療效不足提前終止。打不過K藥也不算什么丟人的事，但今天這個試驗在耐藥經(jīng)歷有限的膽管癌二線只產(chǎn)生10%應(yīng)答率就與其后期之秀的身份不符了。雖然K藥在二線all comer只有6%應(yīng)答率、但那個試驗沒有包括微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者，高MSI占膽管癌的3%、而K藥是批準(zhǔn)用于所有高MSI腫瘤的。在沒有MSI限制的另一個臨床中Opdivo則產(chǎn)生22%的應(yīng)答率。反過來M7824在高MSI胃癌患者PD-1藥物進展后的應(yīng)答率為0%，也指向M7824并無彎道超車潛力。

首創(chuàng)還是跟蹤是新藥開發(fā)的第一個問題。首創(chuàng)要開辟賽道，有很多遇山開道遇水搭橋的事情要做。跟蹤雖然沒有這些煩惱但或者需要在首創(chuàng)已經(jīng)進入的適應(yīng)癥彎道超車、或者另辟蹊徑進入膽管癌這種罕見病種，M7824的經(jīng)歷說明這些選擇也不容易。

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