CAR-M進(jìn)入賽道

2021年3月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天賓大科學(xué)家創(chuàng)立的Carisma Therapeutics（原來(lái)叫CARMA)宣布第一位患者使用了他們的新型CAR-M（巨噬細(xì)胞）細(xì)胞療法CT-0508。這個(gè)一期臨床將招募18位HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，前五位患者將分三次輸入這種療法、每次50億細(xì)胞。如果沒有嚴(yán)重副反應(yīng)后面患者將一次輸入，以減少使用負(fù)擔(dān)。除了測(cè)量療效和安全性、這個(gè)試驗(yàn)還要采集一些機(jī)理方面的數(shù)據(jù)，如CAR-M進(jìn)入腫瘤組織的數(shù)量（通過(guò)PET成像和病理組織）、吞飲效率、細(xì)胞因子釋放、對(duì)低表達(dá)HER2腫瘤影響等。

【藥源解析】：細(xì)胞療法隨著CAR-T在血液腫瘤的成功現(xiàn)在成為一個(gè)腫瘤末線治療的主要前沿，賓大當(dāng)年也是CAR-T的發(fā)源地之一。腫瘤與免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期對(duì)抗，修煉成晚期腫瘤無(wú)論勝的多艱苦都畢竟擊敗了免疫系統(tǒng)。腫瘤微環(huán)境有各種各樣的免疫細(xì)胞，最后失敗可能是全面敗退、也可能是個(gè)別步驟掉了鏈子。鑒于免疫系統(tǒng)高度復(fù)雜有效，腫瘤只要1：0小勝就能生存下來(lái)、所以沒必要玩帽子戲法，很可能免疫系統(tǒng)也只需在某個(gè)關(guān)鍵步驟獲得一點(diǎn)助力就可以逆轉(zhuǎn)場(chǎng)上不利局勢(shì)。

殺傷性T細(xì)胞是特異性清除異己腫瘤細(xì)胞的主要力量，這是為什么CAR-T、TCR這些T細(xì)胞療法成為眾矢之的的原因。但目前為止CAR-T療法在實(shí)體瘤的療效還是零星的，因?yàn)門細(xì)胞進(jìn)入實(shí)體瘤微環(huán)境和對(duì)抗微環(huán)境的免疫抑制能力有限。因?yàn)門ME里的免疫細(xì)胞五花八門，所以殺傷T細(xì)胞以外的細(xì)胞療法也一直有人研究。事實(shí)上最早上市的腫瘤細(xì)胞療法是樹狀細(xì)胞療法Provenge、用于實(shí)體瘤前列腺癌的治療。這個(gè)療法的細(xì)胞組成比較復(fù)雜、不完全是呈現(xiàn)抗原的APC，加上療效一般、與后來(lái)簡(jiǎn)單易行的標(biāo)準(zhǔn)療法比優(yōu)勢(shì)有限，所以成為一個(gè)邊緣產(chǎn)品。去年年底誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)改造NK細(xì)胞療法FT516在實(shí)體瘤產(chǎn)生一些早期療效、并且沒有看到CAR-T細(xì)胞療法常見的細(xì)胞因子風(fēng)暴和異體細(xì)胞療法常見的GvHD，也顯示一定前景。

巨噬細(xì)胞是TME里數(shù)量最多的一類免疫細(xì)胞，所以CAR-M進(jìn)入TME可能比CAR-T更容易，CT-0508臨床前數(shù)據(jù)顯示有30%進(jìn)入TME。巨噬細(xì)胞根據(jù)來(lái)源不同、分化不同與腫瘤的關(guān)系十分曖昧，TAM（腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）更多是與腫瘤增長(zhǎng)相關(guān)。但有些巨噬細(xì)胞顧名思義是有腫瘤殺傷活性的，CD47是少數(shù)顯示一定臨床療效的新型免疫療法靶點(diǎn)、其機(jī)理就是阻斷巨噬細(xì)胞吞噬腫瘤的障礙CD47/SIRPa這個(gè)機(jī)關(guān)。CT-0508在體外轉(zhuǎn)染識(shí)別HER2的抗體、并控制在誘導(dǎo)炎癥的M1表型。與腫瘤HER2結(jié)合后會(huì)激活CAR-M、釋放激活細(xì)胞因子，令TME由冷變熱。臨床前實(shí)驗(yàn)不僅對(duì)HER2陽(yáng)性腫瘤有75%的治愈率，而且對(duì)同時(shí)接種HER2陰性的腫瘤也有殺傷、功能上類似原位腫瘤疫苗。

這樣一類全新療法注定要遇到很多意想不到的難題，當(dāng)年CAR-T的CRS令好幾個(gè)臨床幾度被叫停。但這個(gè)療法不僅從全新角度圍攻腫瘤、開辟了一個(gè)新賽道，也為繼續(xù)擴(kuò)大細(xì)胞療法范圍增加了新的技術(shù)和宏觀設(shè)施支持。HER2作為生物藥最早靶點(diǎn)最近幾年老驥伏櫪，先后支持了ADC、Fc改造抗體的上市。HER2 CAR-T也顯示早期臨床療效，更是雙抗的最佳合伙人。想當(dāng)年首創(chuàng)HER2藥物赫賽汀根本沒人看好，如今已經(jīng)成為樹下乘涼藥物最多的靶點(diǎn)之一。從這個(gè)角度講CAR-M絕對(duì)是個(gè)有益的嘗試，新藥開發(fā)新穎比可靠性價(jià)值更高、因?yàn)檎媸菦]有人能預(yù)測(cè)任何事。

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