誤闖惡黑：Idera 免疫療法失敗

2021年3月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Idera 宣布其瘤內(nèi)給藥TLR9激動劑 tilsotolimod 與Yervoy聯(lián)用在PD-1耐藥晚期惡黑的注冊臨床試驗ILLUMINATE-301中未能達(dá)到主要終點。這個試驗比較8毫克瘤內(nèi)tils加3毫克/公斤體重的Yervoy與單獨使用Yervoy的應(yīng)答率，結(jié)果兩組分別為8.8%和8.6%、疾病控制率分別為35%和27%。這個試驗還在觀測二級終點OS區(qū)分，另外tils與Yervoy和Opdivo組合在MSI高CRC的二期臨床ILLUMINATE-206也將繼續(xù)進(jìn)行。受此消息影響今天IDRA暴跌65%。

【藥源解析】：TLR是天然免疫系統(tǒng)的重要成分，負(fù)責(zé)檢測細(xì)胞內(nèi)微生物或自身核酸物質(zhì)、然后通知免疫系統(tǒng)清除這些已經(jīng)腐化墮落的細(xì)胞。Tils是TLR9受體激動劑，舉報那些雖然癌變但沒有引起免疫系統(tǒng)注意的腫瘤細(xì)胞。Tils是個寡核酸聚合物，進(jìn)入細(xì)胞能力估計很有限、更不會有選擇性進(jìn)入腫瘤細(xì)胞而不干擾正常細(xì)胞的能力，所以這類藥物通常需要瘤內(nèi)給藥。隨著影像技術(shù)的成熟，瘤內(nèi)給藥對很多腫瘤都可以實現(xiàn)。如果有表淺轉(zhuǎn)移幾乎任何腫瘤都可以用這個給藥方式，適用范圍更廣。

ISV的一個優(yōu)勢是廣譜性、因為不需要特殊變異，但同時又高度個體化、因為是患者自身腫瘤抗原激活了自己的免疫系統(tǒng)。瘤內(nèi)給藥因為系統(tǒng)暴露小所以安全性也更好，但代價是局部免疫激活必須強到可以影響全身轉(zhuǎn)移腫瘤的程度。理論上這個所謂的原位腫瘤疫苗（ISV）是一個可以實現(xiàn)的目標(biāo)，如放療雖然是局部治療但偶爾會看到所謂的遠(yuǎn)端效應(yīng)、即沒有照射的病灶也跟著消失。也有一些晚期腫瘤患者會自身康復(fù)，經(jīng)研究這些事件多半是急性感染、很多時候是同時感染兩種病原體導(dǎo)致。理性設(shè)計的ISV主要是和TLR類似的天然免疫系統(tǒng)激動劑如STING、溶瘤病毒等，其中溶瘤病毒T-Vec已經(jīng)批準(zhǔn)上市用于晚期惡黑的治療。

惡黑因為是一種皮膚癌、瘤內(nèi)給藥方便，而且免疫原性較強所以是ISV的首選適應(yīng)癥。但I(xiàn)SV是個全新的治療模式，到底哪類腫瘤單個病灶被激活能引起全身反應(yīng)還需要很多研究、正好是容易給藥的惡黑可能性并不比其它腫瘤更大。事實上回頭看惡黑可能并非最佳適應(yīng)癥，一個原因是多數(shù)ISV必須依靠系統(tǒng)給藥的檢查點抑制劑來增加遠(yuǎn)端腫瘤敏感性、而惡黑對檢查點抑制劑應(yīng)答很好，所以這就產(chǎn)生了better than the Beatles難題。T-Vec也只能對近端轉(zhuǎn)移有一定控制，最近與Keytruda聯(lián)用在惡黑的三期臨床也被Keytruda逼迫、臨床試驗被提前終止。那些對檢查點抑制劑不敏感但同樣容易給藥的腫瘤如TNBC可能更適合ISV。

實體瘤免疫應(yīng)答非常復(fù)雜，一個關(guān)鍵步驟是TME內(nèi)呈現(xiàn)抗原的APC不足。淋巴瘤細(xì)胞因為本身有抗原呈現(xiàn)能力所以不完全依賴APC的幫忙也可能是更適合ISV的適應(yīng)癥。另一個問題是ISV是否應(yīng)該象細(xì)胞毒藥物一樣從末線開始。象Tils這樣瘤內(nèi)給藥的免疫激活藥物沒準(zhǔn)對早期局部腫瘤更適合，一是腫瘤尚未修煉出對抗免疫系統(tǒng)的全部武功，二是趁著腫瘤組織還沒被手術(shù)切除激活免疫系統(tǒng)、產(chǎn)生免疫記憶也預(yù)防手術(shù)后復(fù)發(fā)。為跟蹤者“ILLUMINATE”賽道是首創(chuàng)藥物的任務(wù)之一，但這個詞已經(jīng)與至少兩個三期臨床的慘敗相關(guān)。禮來系統(tǒng)性紅斑狼瘡藥物tabalumab和令輝瑞大傷元氣的CETP抑制劑torcetrapib的三期臨床也都叫ILLUMINATE，以后重要臨床試驗應(yīng)該考慮用“狗剩”這樣生存能力較強的名字命名。

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