Flt3抑制劑AML產(chǎn)生CR：說說脫靶活性

2021年3月25日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Aptose Bioscience 宣布其多激酶抑制劑Luxeptinib (曾用名CG-806)在一個急性骨髓性白血病（AML）的早期臨床產(chǎn)生一例完全應(yīng)答。這個一/二期臨床預(yù)計招募80位患者，主要目的是研究該藥物在這個人群的毒副作用和耐受劑量。這例CR出現(xiàn)在一日兩次450毫克組，但沒有公布其它信息。因?yàn)锳ML是控制最差的血液腫瘤、產(chǎn)生CR并不常見，受此消息影響今天APTO上揚(yáng)60%。

【藥源解析】：Luxe本來是作為可逆BTK抑制劑開發(fā)、主要用途是慢性白血病，但到目前為止在這個賽場還是個替補(bǔ)門將。BTK抑制劑是慢性白血病的一個重要突破，但主要藥物都是共價抑制劑、存在一些理論上的問題。首創(chuàng)藥物Imbruvica本是一個篩選化合物的所謂工具化合物，但被Pharmacyclic開發(fā)成一個重磅藥物。這個產(chǎn)品的一半權(quán)益被強(qiáng)生以10億美元收購、另一半則在幾年后被艾博維以210億美元收購，可見即使臨床確證之后還有很多人大大低估了這個產(chǎn)品的潛力。

共價化合物的一個潛在問題是所謂的脫靶副作用。小分子藥物與靶點(diǎn)通過分子間相互作用結(jié)合，為了避免與不相干靶點(diǎn)結(jié)合藥物設(shè)計通常根據(jù)目標(biāo)靶點(diǎn)結(jié)合腔的特色采用多點(diǎn)弱結(jié)合策略、這樣只有所有分子片段都存在的情況下才會結(jié)合。共價化合物則依賴一個主要的彈頭、其它片段只起輔助作用。這種球星戰(zhàn)術(shù)的好處是不需要太多工作優(yōu)化輔助片段，代價是彈頭部分經(jīng)常過于自我膨脹和很多靶點(diǎn)結(jié)合。雖然共價藥物自古有之，但最近激酶抑制如EGFR和BTK抑制劑的巨大成功令大家基本忽略這個策略的潛在危險。

但即使是腫瘤這樣嚴(yán)重疾病脫靶副作用患者有時也無法承受，Luxe因此應(yīng)運(yùn)而生。遺憾的是Luxe和其它可逆BTK抑制劑一樣在慢性白血病并未顯示什么優(yōu)勢，倒是在AML找到第二春。具有諷刺意味的是這個療效來自Luxe原來想避免的脫靶副作用，這個療效不會是因?yàn)橐种艬TK、而是Flt3。Flt3變異在AML很常見（~30%），已經(jīng)有多個Flt3抑制劑上市用于AML。不過更有諷刺意味的是從這些化合物結(jié)構(gòu)看它們除了Flt3也很可能抑制其它激酶、尤其首創(chuàng)藥物米哚妥林是激酶惡霸十字孢堿的直系親屬，難以想象選擇性會好到哪去、所以真正的靶點(diǎn)是誰還不好說。Flt3是個細(xì)胞因子受體激酶、在正常免疫細(xì)胞更新中有重要功能，其配體Flt3L最近被用來吸引樹狀細(xì)胞進(jìn)入TME而強(qiáng)化免疫應(yīng)答。

脫靶活性是小分子藥物與生物藥的一個主要區(qū)分之一。像今天這種意外收獲雖然時有發(fā)生，但更多時候脫靶活性帶來的是災(zāi)難。半數(shù)小分子藥物臨床失敗是因?yàn)椴粔驅(qū)Ｒ弧⒁彩亲钭屓瞬皇⌒牡牡胤剑谂R床不結(jié)束誰也不能保證不出現(xiàn)緋聞、上市后出事也不罕見。選擇性差也令很多藥物的分子機(jī)制模糊、開發(fā)過程主要靠猜。比如輝瑞的主要重磅藥物L(fēng)yrica一開始作為伽馬丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑設(shè)計、但后來發(fā)現(xiàn)激活谷氨酸脫羧酶活性是動物療效來源，再后來說真正原因是阻斷一個鈣離子通道。默沙東的重磅藥物Zetia本是按膽固醇乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑開發(fā)，后來發(fā)現(xiàn)療效來自抑制膽固醇吸收。另一類更重磅藥物他汀雖然靶點(diǎn)沒出錯，但抑制HMGCoA還原酶并不能抑制膽固醇合成。因?yàn)樨?fù)反饋機(jī)制會增加該酶表達(dá)，真正起效的是因?yàn)長DL受體的內(nèi)化。但激酶以其家族成員眾多、長相高度一致是脫靶活性的重災(zāi)區(qū)，和激酶有一比的是中樞藥物、比如最近有研究發(fā)現(xiàn)百憂解之類的抑郁藥是通過受體激酶TRKB起效。

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