15年磨一斷劍：FDA專家組反對NGF抗體

2021年3月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,免疫疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天和今天FDA的關(guān)節(jié)炎和藥物安全部門分別組織專家組討論了輝瑞和禮來的非阿片受體止痛藥、NGF抗體tanezumab用于骨關(guān)節(jié)炎的上市申請，關(guān)鍵問題是風(fēng)險評估和管理計劃(REMS)不能有效降低關(guān)節(jié)損傷危險。結(jié)果專家組以19票反對、1票支持認(rèn)為這個藥物風(fēng)險、尤其是長期用藥風(fēng)險無法有效控制，支持的一票來自消費者代表。這個一度被認(rèn)為是止痛領(lǐng)域新獅子王的產(chǎn)品面臨無法上市的窘境。

【藥源解析】: NGF（神經(jīng)生長因子）對神經(jīng)元發(fā)育有重要作用，但在成人的功能相對模糊。NGF的主要受體是激酶受體TRKA，因為需要激酶傳遞信號所以也是個小分子止痛藥熱門靶點。NGF也與功能繁雜、與很多神經(jīng)生長因子關(guān)系曖昧的p75NTK結(jié)合，但結(jié)合力不強(qiáng)。很多炎癥相關(guān)疾病中NGF水平上升，局部注射NGF在人體產(chǎn)生局部痛感、系統(tǒng)注射則產(chǎn)生全身痛感。罕見人體基因變異表明阻斷NGF或其受體TRKA可以終止疼痛信號，對于動物模型非常不可靠的止痛藥來說這是很寶貴的靶點確認(rèn)數(shù)據(jù)。當(dāng)時預(yù)測這個機(jī)制止痛療效廣譜，不僅在OA和糖尿病疼痛前景看好，對慢性背痛、腫瘤疼痛、外傷疼痛也可能有效。僅OA美國就有3000萬患者、其它疼痛市場更是不得了，所以NGF曾是大藥廠追逐的重要止痛靶點。

Tane是第一個進(jìn)入臨床的NGF抗體，最早由Rinat開發(fā)、后被輝瑞收購。今天專家組討論的是2.5毫克劑量，但早期臨床從2.5到20毫克都用過。高劑量療效確實非常驚人，但很快就發(fā)現(xiàn)有部分患者關(guān)節(jié)快速損傷（RPOA）。當(dāng)時的假說是患者用藥后療效太好忘了自己的關(guān)節(jié)有病、使用過度造成RPOA。但這個解釋顯然有點過度樂觀，一是發(fā)生RPOA的患者疼痛和功能改善并不比其它患者更明顯、二是有些RPOA發(fā)生在非病變關(guān)節(jié)。2011年Tane因RPOA臨床試驗被FDA叫停，兩年后解禁、禮來以18億美元獲得合作開發(fā)權(quán)。但是這個RPOA副作用一直揮之不去，已經(jīng)在多個臨床、和其它幾個類似藥物上觀測到。比例大體相近，嚴(yán)重程度與劑量、用藥時間正相關(guān)，停藥后也可能發(fā)生。這成為NGF抗體的練門，多數(shù)廠家已經(jīng)終止了這類藥物開發(fā)。

NGF最主要教訓(xùn)是要記住藥物價值的核心是治療窗口、僅有療效是不夠的，門框再高也要注意門檻在哪、這之間有多大空間。早期臨床的高劑量療效確實驚人，以至于大家對小型臨床試驗就已經(jīng)觀測到的嚴(yán)重副反應(yīng)有了不切實際的幻想。后來劑量一降再降、江山喪失殆盡，但ROAP如同幽靈趨之不散。當(dāng)然如果能發(fā)現(xiàn)可靠規(guī)避ROAP的辦法這個機(jī)理還是有起死回生的機(jī)會，但這需要很長時間的研究、而Tane已經(jīng)沒有多少專利壽命了。很多藥物雖然一身臭毛病但如果醫(yī)生找到應(yīng)對方法還是有用武之地的。一個經(jīng)典的例子是抗凝血藥物華法林，這個曾經(jīng)的滅鼠藥和很多藥物有相互作用、PK/PD關(guān)系一塌糊涂。但醫(yī)生經(jīng)過多年的摸索知道怎么用它、廠家開發(fā)新藥都知道要與華法林無相互作用，所以現(xiàn)在這個產(chǎn)品還是用量最大的藥物之一、并且擊敗多種新藥的挑戰(zhàn)。

據(jù)統(tǒng)計輝瑞和禮來已經(jīng)在過去15年進(jìn)行了大大小小41個臨床試驗，劑量從早期的20毫克降到三期臨床的5毫克、最后申請上市的只有2.5毫克這個劑量。這個劑量下Tane與便宜的老藥NSAID療效并無區(qū)分、有時與安慰劑的區(qū)分都有限。當(dāng)然NSAID也有自己的問題、如胃腸道不良反應(yīng)，所以輝瑞本來想退避三舍只申請NSAID不耐受人群。但是即使2.5毫克Tane也增加一倍的關(guān)節(jié)替換手術(shù)風(fēng)險，而且REMS計劃難以降低這個風(fēng)險、尤其是在真實世界使用中。美國阿片止痛藥濫用已經(jīng)到了影響人均壽命的程度、市場急需新型止痛藥，兩個巨無霸有頂尖經(jīng)驗、只許成功的信念、釣魚的耐心、和近乎無限的資源，NGF則是個罕見有人體數(shù)據(jù)支持的新靶點。但tane占盡天時地利人和還是難逃八千里路大星頹之厄運，可嘆止痛藥開發(fā)之艱難。

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