年度小分子藥物的資質(zhì)

2021年3月30日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,感染疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：這個周末一篇介紹由Gilead開發(fā)的HIV衣殼抑制劑GS-6207（lenacapavir）的文章刷屏了朋友圈，主要原因是一個叫做Drug hunter網(wǎng)站經(jīng)統(tǒng)計化藥專業(yè)人士投票把這個藥物評選為2020年度小分子藥物。這個藥物改變HIV病毒衣殼的組裝動力學所以增加殘次病毒顆粒，間接抑制病毒復制。該藥物的發(fā)現(xiàn)過程去年發(fā)表在《自然》雜志上。這個藥物尚未上市，但在二三期臨床產(chǎn)生一定療效信號、因為機理新穎可能對耐藥人群有效獲得FDA突破性藥物地位。

【藥源解析】：據(jù)Drug hunter披露，專家們支持這個分子的原因主要是化學結(jié)構復雜新穎、藥代性質(zhì)優(yōu)異、工作機制特別。這個分子結(jié)構相對復雜，但相對于現(xiàn)在的合成技術還是小菜一碟。不過構效關系研究和全合成是兩項不同的運動，作為一個候選藥物這個分子結(jié)構算是復雜的了、因為你得快速合成大量類似物才能從中找出一個全能候選藥物。現(xiàn)在藥物化學家越來越愿意使用適合高通量合成的簡單反應以最高效率合成大量化合物，導致復雜結(jié)構藥物越來越少。可能是在這個大背景下盡管這個分子結(jié)構只是相對復雜一些但仍有不少專家們因此給了它一票。

這個藥物靶點和工作機制的確與眾不同，值得年度桂冠的稱號。一個重要因素是衣殼蛋白的濃度極高，在病毒顆粒內(nèi)高達4 mM。一般成藥靶點都是調(diào)節(jié)性蛋白、濃度通常在nM水平。一些所謂的管家蛋白因工作需要濃度可以達到uM水平，如負責執(zhí)行蛋白降解、轉(zhuǎn)運等。這些蛋白的成藥已經(jīng)非常困難，因為即使你的化合物活性達到極限也至少需要uM濃度的藥物濃度才能控制這樣靶點。而小分子藥物如果血漿游離藥物濃度達到uM因為固有的選擇性問題就很容易發(fā)生脫靶毒副作用了。4 mM的靶點正常情況下沒有成藥可能、尤其對于高脂溶性、高復雜性配體，吉利德曾找過衣殼蛋白抑制劑、結(jié)果無功而返。這個藥物之所以能成功主要是因為工作機制特殊，只要結(jié)合少部分蛋白就能造成整個顆粒的缺陷。

這個分子含有10個氟原子，比抑制膽固醇轉(zhuǎn)移酶CETP的藥物還多。膽固醇因為幾乎沒有雜原子所以轉(zhuǎn)運蛋白需要高度親脂的結(jié)合腔，因此也要求抑制劑脂溶性非常高。氟雖然是個增加活性的重要結(jié)構修飾工具，但這么多顯然是被逼無奈、多半是因為分子代謝不穩(wěn)定需要氟阻斷氧化。外源性物質(zhì)進入人體面臨驅(qū)逐出境的危險，人體主要依靠排泄驅(qū)除外來異物。要通過腎以尿液形式排出藥物需要有極性基團與糖基、磷酸基等高極性基團反應，而那些高脂溶性藥物必須首先被肝臟氧化引入極性基團。肝臟的p450酶是主要的氧化酶，因為結(jié)合腔親脂性高、結(jié)合腔大可以與各類脂溶性藥物結(jié)合然后氧化引入極性基團。

為了降低肝代謝，進而降低清除率、延長半衰期藥物化學家或者增加分子極性降低與p450結(jié)合、或者阻斷氧化位點結(jié)合后免遭氧化。增加極性是首選、因為同時可以改進溶解度、選擇性等其它性質(zhì)。但很多時候這個做不到，比如CETP、人家結(jié)合腔本來就是給膽固醇設計的。所以阻斷氧化位點成為一個退而求其次選擇。氟原子因為大小與氫原子接近、但不能被氧化所以是最常見的阻斷氧化工具。氘因為同位素效應有時也可以、但能力遠不如氟。氟代雖然解決了氧化問題，但沒有解決與p450酶結(jié)合問題、所以可能結(jié)合并抑制這些酶活性，帶來藥物相互作用風險。另外氟對脂溶性影響不大，所以一謂加氟也不能改善溶解度。

半衰期由清除率和分布體積共同決定，通過增加極性降低清除率通常會降低體積、所以對半衰期影響較小。但高脂溶性卻無法被氧化的化合物通常同時降低清除率、增加分布體積，所以半衰期可能超長。比如這個藥物半衰期37天，可以半年給藥一次。這聽起來是個好事、不用每天用藥，但也有潛在風險、尤其是作為首創(chuàng)藥物。因為清除慢所以一旦發(fā)生副反應逆轉(zhuǎn)也慢，這對于性質(zhì)還不清楚的首創(chuàng)藥物是個很大風險。我想如果吉利德能找到一個一日一次口服藥物他們會寧可放棄年度最佳榮譽而開發(fā)風險更可控藥物，lena則可以成為一個優(yōu)秀的二代產(chǎn)品。

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