從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（一）從肝臟到心臟

2021年3月31日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,養(yǎng)生保健,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 沈驪 GB HealthWatch

By 沈驪 GB HealthWatch

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引言：我們也許已經(jīng)多次聽說過這樣的悲劇，正當(dāng)年富力強(qiáng)的男人，在毫無預(yù)兆的情況下，突然發(fā)生心肌梗塞離世，給父母妻兒以及親朋好友們留下無比的傷痛和遺憾。然而對(duì)于家族中有過類似經(jīng)歷的人，震驚和惋惜既不能挽回親人的生命，也不能杜絕悲劇的再次發(fā)生。如果我們今天不以科學(xué)為武器，而是聽天由命，那么同樣的悲劇可能繼續(xù)在我們自己和我們的下一代身上發(fā)生。所幸的是，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)逐漸揭開造成心肌梗塞和其他心腦血管疾病的致病機(jī)制和遺傳因素，而且已經(jīng)有了又好又安全的藥物能夠有效的降低疾病風(fēng)險(xiǎn)。如果我們能做到早診斷早預(yù)防早治療，悲劇在很大程度是可以避免的。這篇科普文章通過解析心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)基因，向讀者展示基因，血脂，血壓，飲食和生活習(xí)慣等因素是如何相互作用，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。并且從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)的角度探討如何保護(hù)好我們自己，力爭健康長壽。本文共分五章：（一）從肝臟到心臟；（二）細(xì)說膽固醇；三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化；（四）遺傳組合；五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)學(xué)。

第一章：從肝臟到心臟

心肌梗塞看似突然發(fā)病，其實(shí)發(fā)病前患者的血管早就因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)了狹窄區(qū)域。我們一般會(huì)以為動(dòng)脈粥樣硬化是老年人的病，其實(shí)從我們出生那天開始，粥樣硬化就一點(diǎn)點(diǎn)開始在我們的動(dòng)脈血管上發(fā)生。天長日久，隨著年齡的增加，越來越多的動(dòng)脈血管區(qū)域變得狹窄，這時(shí)如果一個(gè)偶然事件觸發(fā)血栓形成，血栓剛好堵塞了冠狀動(dòng)脈的狹窄處，就會(huì)導(dǎo)致心肌缺血缺氧，急性心肌梗塞會(huì)不期而至。雖然動(dòng)脈粥樣化硬化在我們每個(gè)人身上都會(huì)發(fā)生，誰也逃不脫，但是個(gè)體之間差異很大。一小部份人在三四十歲時(shí)他們的冠狀動(dòng)脈就已經(jīng)變得很狹窄，隨時(shí)可能觸發(fā)心肌梗塞；而另一小部份人活到一百歲，血管仍然很暢通；而我們中的大多數(shù)則在兩個(gè)極端之間。一個(gè)人如果不得癌癥，其壽命的長短很大程度取決于動(dòng)脈血管的干凈暢通程度，如果能有效減緩動(dòng)脈粥樣硬化的速度，就有可能延長壽命。確實(shí)，他汀類降膽固醇藥物的普遍使用是近三十年來人類平均壽命顯著增加的最要重原因。基因，性別和飲食是三個(gè)決定動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程主要的因素。

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圖1. 心肌梗塞, 男性比女性發(fā)病更早發(fā)病率更高

基因惹的禍
每當(dāng)聽說某公眾人物突發(fā)心臟病死亡，大家首先會(huì)責(zé)怪飲食不健康，鍛煉不夠，或者是工作壓力太大，沒有注意休息等生活因素。然而如果心肌梗塞發(fā)生在40-50歲的壯年男人身上，那么基因就多半是罪魁禍?zhǔn)住Ｆ鋵?shí)我們可能已經(jīng)注意到，不少早發(fā)心肌梗塞的人，通常體質(zhì)看起來很棒，飲食和生活習(xí)慣良好，有的還是體育達(dá)人，如果沒有心肌梗塞事件，他們自己以及外界都會(huì)誤以為他們身體很棒。為什么一些看起來很 “健壯” 的男人會(huì)在正當(dāng)壯年的年齡突發(fā)心血管事件呢？答案是基因惹的禍。在基因面前，從來都不是人人平等。要想躲過基因惹的禍，就必須對(duì)基因如何導(dǎo)致疾病有完整深入的理解，才有可能制作針對(duì)惹禍基因的預(yù)防和治療措施，才有可能爭取在健康長壽上的平等。

肝臟，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)基因集中地
心血管疾病看似發(fā)病位置在心臟，出問題的基因卻主要在肝臟表達(dá)。己知的與早發(fā)心肌梗塞風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的基因包括LDLR， APOB， PCSK9，APOE, LPA, APOA1, ABCA1 和SCARB1等，前面六個(gè)基因主要在肝臟表達(dá)，而后面兩個(gè)基因則主要在肝臟，巨噬細(xì)胞和內(nèi)分泌器官中表達(dá)。無一例外這些基因都與膽固醇的運(yùn)送，回收和清除有關(guān)。我們?cè)谏院筮€會(huì)講到用于預(yù)防和治療心血管疾病的藥物他汀類和PCSK9抑制劑等作用靶點(diǎn)也在肝臟。
Fig2
圖2. 肝臟是心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)基因的集中地。LDLR, APOB, PCSK9, APOE, LPA, SCARB1 和APOA1都主要在肝臟表達(dá), 這些基因負(fù)責(zé)膽固醇在身體中的運(yùn)送回收和清除，因此影響血液和處周組織中膽固醇的濃度，進(jìn)而影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。最主要的降膽固醇藥物他汀類和PCSK9抑制劑藥物靶點(diǎn)都在肝臟，都是通過增加細(xì)胞膜上LDLR的量以促進(jìn)肝臟對(duì)血液中膽固醇的回收而起作用。另外的兩個(gè)降膽固醇藥則通過抑制腸道吸收膽固醇。

我們已經(jīng)知道動(dòng)脈粥樣硬化是絕大多數(shù)心血管疾病的起因和前奏。而動(dòng)脈粥樣硬化病理過程最相關(guān)的生物通道則以膽固醇為核心，牽涉到膽固醇從肝臟-血液-組織之間的運(yùn)送回收。如果一個(gè)人攜帶風(fēng)險(xiǎn)基因，一般會(huì)從三個(gè)血液檢測指標(biāo)中反應(yīng)出來，它們分別是：1）低密度膽固醇 (LDL-C)；2）高密度膽固醇（HDL-C)；3）脂蛋白a (Lp(a))。前面兩個(gè)指標(biāo)大家已經(jīng)很熟悉，每年體檢都會(huì)檢查。而第三個(gè)指標(biāo)，Lp(a)是一種還不太普極，但已經(jīng)開始成為心血管病專科的熱門血液檢測指標(biāo)。美國專科醫(yī)生會(huì)給血肌梗塞高危病人開Lp(a)檢查，特別是對(duì)那些膽固醇水平并不高但相對(duì)年輕就已經(jīng)發(fā)生心肌梗塞的病人。
Fig3
圖3. 血脂檢查中的膽固醇指標(biāo)

低密度膽固醇LDL-C
第一個(gè)血液指標(biāo)LDL-C，也就是我們通常說的 “壞”膽固醇。LDL-C主要反映肝臟回收血液中膽固醇的能力，如果這個(gè)通道上有基因缺陷會(huì)表現(xiàn)為高膽固醇血癥，即LDL-C水平嚴(yán)重升高。理想的LDL-C濃度應(yīng)該小于100mg/dL，小于130mg/dL被定義為正常范圍，如果高于190mg/dL，就被臨床診斷為高膽固醇血癥。攜帶有家族性高膽固醇血癥基因(familia hypercholesterolemia, FH)突變的人，從年輕時(shí)膽固醇就比一般人高很多，血管因此長期暴露在高膽固醇環(huán)境中，這些人四五十歲就可能出現(xiàn)嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化和突發(fā)心肌梗塞事件。最常見導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的基因是LDLR， APOB和PCSK9，其中約90% 的FH病人攜帶LDLR突變，5%攜帶APOB突變，小于1%有PCSK9突變，另外3-4%發(fā)生在其他基因上。LDLR編碼低密度脂蛋白LDL受體，負(fù)責(zé)將血液中的LDL微粒轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。如果LDLR基因發(fā)生突變使肝臟回收LDL微粒降低，LDL微粒就會(huì)滯留在血液中，由它運(yùn)載的膽固醇LDL-C就會(huì)升高。APOB編碼組成LDL微粒的核心脂蛋白apoB100， apoB100上的受體結(jié)合區(qū)域通過與LDLR嵌合促使血液中的LDL微粒進(jìn)入肝臟被回收。如果APOB基因受體結(jié)合區(qū)域發(fā)生突變，同樣會(huì)造成血液中LDL-C升高。最后PCSK9編碼一個(gè)酶負(fù)責(zé)LDLR的循環(huán)使用，如果這個(gè)酶活性太高，LDLR不能循環(huán)回到細(xì)胞膜表面，也就降低了肝臟回收血液中LDL微粒的能力，LDL-C就會(huì)升高。任何原因造成的LDL-C升高都會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。我們將在第二章詳細(xì)介紹LDL微粒的組成和它在膽固醇供應(yīng)鏈中的作用。

家族性高膽固醇血癥
家族性高膽固醇癥 (FH) 是目前研究得最多與心血管病相關(guān)性最強(qiáng)的遺傳病。主要癥狀為血液中LDL-C濃度很高，而且是從年輕時(shí)侯就高。在沒有使用降血脂藥物情況下，LDL-C超過190mg/dL (4.9 mmol/L), 并且有家族史就要考慮是FH。基因檢測是確診FH的黃金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard) 。FH如果沒有被早期診斷和治療，男性在55歲以前，女性在60歲以前突發(fā)心肌梗塞或其他缺血性心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可以高達(dá)普通人的二十倍。很憒撼，即使在醫(yī)療發(fā)達(dá)的美國，90%以上的FH仍然沒有被正確診斷和治療。絕大多數(shù)FH是在心肌梗塞發(fā)生后才被診斷。然而，F(xiàn)H導(dǎo)致的早發(fā)心肌梗死是可以預(yù)防的。通過基因檢測早期確診的FH患者，如果從青少年時(shí)期就開始采用降膽固醇藥物治療，可以讓心血管病推遲10-15年。

Fig4

圖4. 家族性高膽固醇血癥 (FH)患者的膽固醇水平與對(duì)應(yīng)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。在相同膽固醇水平下，攜帶基因突變（mutation positive)比沒基因突變(mutation negative)風(fēng)險(xiǎn)要大很多。

高密度膽固醇HDL-C
第二個(gè)血液指標(biāo)HDL-C，也就是說我們常說的“好”膽固醇。HDL-C的濃度部份反映機(jī)體清除處周組織中過剩膽固醇的能力，又稱為膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道（cholesterol reverse transport)。這個(gè)通道上的基因缺陷可以表現(xiàn)為HDL-C濃度過低也可以表現(xiàn)為HDL-C過高。多數(shù)情況下HDL-C濃度高表明反轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制運(yùn)行良好，心血管病風(fēng)險(xiǎn)降低。膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)比較復(fù)雜的過程，參與反轉(zhuǎn)運(yùn)的基因也很多，包括APOA1, ABCA1, LCAT, LIPC, LIPG, CETP, SCARB1等，發(fā)生在這些基因上的突變會(huì)影響機(jī)體清除細(xì)胞和組織中多余膽固醇的能力，包括沉積在血管壁上的膽固醇。女性的HDL-C總體比男性高，這也是女性不容易患心血管病的原因之一。雌激素會(huì)刺激APOA1基因表達(dá)，而APOA1基因在膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)中扮演至關(guān)重要的角色。APOA1基因由肝臟表達(dá)，其編碼的蛋白質(zhì)apoA1是形成高密度脂蛋白HDL的核心蛋白。裸體的apoA1脂蛋白就像專門收集廢品的小車，從肝臟出發(fā)隨血液循環(huán)到外周組織各處收集多余或受損的膽固醇分子，并將它們打包運(yùn)回肝臟。這些由apoA1收集運(yùn)載的膽固醇就是HDL-C，即所謂的“好”膽固醇。其實(shí)“好”膽固醇并不是指膽固醇分子本身更好，而是越多的膽固醇分子被收集到HDL微粒上，說明外周組織中多余的膽固醇被清除得越干凈。除了APOA1基因外，膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的另一個(gè)重要角色ABCA1是一個(gè)分子泵，負(fù)責(zé)將膽固醇從組織細(xì)胞中泵出到HDL微粒上。ABCA1基因表達(dá)不足或有突變均會(huì)表現(xiàn)為HDL-C濃度降低。雖然HDL-C低一定是壞事，但并不是所有的HDL-C升高都是好亊，某些膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的基因缺陷會(huì)造成HDL-C顯著升高，同時(shí)伴隨心血管病風(fēng)險(xiǎn)增高。例如SCARB1基因變異，會(huì)造成HDL-C不能通過SCARB1進(jìn)入肝細(xì)胞被清除，表觀上HDL-C濃度顯著升高，但實(shí)質(zhì)上膽固醇清除受阻，因此患者表現(xiàn)為HDL-C高但伴隨嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化。血液中HDL-C濃度小于40mg/dL或大于70mg/dL都要懷疑膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道有問題，這里只有基因檢測才能真正區(qū)分好壞。

Fig5

圖5. HDL-C濃度與心血管病風(fēng)險(xiǎn)成U型曲線。HDL-C濃度太高和太低都會(huì)增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)，由APOA1，ABCA1基因變異造成的HDL-C 降低以及由SCARB1造成的HDL-C升高均顯著增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。

脂蛋白a - Lp(a)
第三個(gè)血液指標(biāo)Lp(a)，稱為Lp little a，是一種LDL微粒的變體。Lp(a)濃度是一個(gè)終身穩(wěn)定的指標(biāo)，基本上完全由遺傳因素決定，不受年齡性別飲食結(jié)構(gòu)和生活習(xí)慣調(diào)節(jié)。血液濃度高于50mg/dL被臨床定義為Lp(a）升高。Lp(a)是獨(dú)立于LDL-C的另一個(gè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子，在LDL-C等同條件下，Lp(a)高還會(huì)外加大約二倍的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。Lp(a)完全由肝臟合成，每一個(gè)Lp(a)微粒由一個(gè)脂蛋白a肽鏈與一個(gè)LDL微粒通過apoB上的二硫鍵結(jié)合在一起，所以Lp(a）看起來很像多了一條脂蛋白a尾巴的LDL。 Lp(a)是一種靈長類（或人類）特有的脂蛋白微粒，編碼脂蛋白a的基因LPA很晚才在進(jìn)化樹上出現(xiàn)，只有靈長類和少數(shù)幾種動(dòng)物才有LPA基因。Lp(a)的生理功能還不完全清楚，可能與促進(jìn)凝血和修補(bǔ)血管壁破損有關(guān)。美國目前才剛剛開始給少數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)人群檢查Lp(a)水平，主要在心血管病專科。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)某些心肌梗塞患者膽固醇水平并不高，但動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生就會(huì)懷疑Lp(a)水平高了。決定Lp(a)水平高低的是LPA基因的長短，LPA基因越短，也稱為LPA短型變異（short-isoform)，血液中Lp(a)水平就越高，反之亦然。人群中攜帶短型LPA的人數(shù)比較大，在非洲人中約30%，白人中大約有20%，亞洲人中約5-7%，所以短型LPA被認(rèn)為是影響心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的最常見遺傳因素。現(xiàn)在還沒有任何上市的藥物能夠降低Lp(a)水平，飲食和鍛練也都不能改變Lp(a)水平。LPA基因還有很長的故事要講，將在第四章中詳述。

除了上面講到的家族性高膽固醇血癥基因外，APOE，ABCG5/ABCG8等基因的突變也會(huì)造成類似高膽固醇血癥的癥狀，并且心血管病風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重升高。其中APOE基因失活突變導(dǎo)致三型高血脂，臨床表現(xiàn)為總膽固醇升高和甘油三脂嚴(yán)重升高，但LDL-C并不高。APOE參與轉(zhuǎn)運(yùn)食品中吸收的膽固醇，有APOE基因缺陷的人不能吃太多高膽固醇食品。ABCG5/ABCG8基因參與腸道選擇性吸收膽固醇并將植物類膽固醇排出體外，有這些基因突變的人會(huì)患谷固醇血癥(sitisterolemia)，需要避免吃太多的植物油和堅(jiān)果。

另外，與血管舒張，氧化自由基清除，內(nèi)皮細(xì)胞功能，高甘油三酯，肥胖，二型糖尿病等相關(guān)基因都可能影響心血管病風(fēng)險(xiǎn)。
Fig6

圖6. 與動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病相關(guān)的生物通道和風(fēng)險(xiǎn)基因。

命運(yùn)之爭
心腦血管疾病看似發(fā)病位置在心臟和大腦，問題卻主要出在肝臟，這是因?yàn)楦闻K負(fù)責(zé)身中膽固醇供運(yùn)鏈的調(diào)度和管理，一旦膽固醇管理出了問，血液中的膽固醇濃度就會(huì)升高，動(dòng)脈粥樣化的進(jìn)程就會(huì)加快，最終導(dǎo)致心肌梗塞或各種缺血性心腦血管疾病疾病。

LDLR， APOB和PCSK9基因突變會(huì)導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥，這些基因的功能都圍繞著肝臟對(duì)膽固醇的運(yùn)送和回收。有這些基因突變的人如果沒有及時(shí)診斷并尋求降膽固醇治療，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)是普通人的10-20倍。然而，有臨床跟蹤實(shí)驗(yàn)顯示，如果基因突變攜帶者在青少年時(shí)期就被診斷，并且釆取了降膽固醇藥物和飲食治療，心血管病風(fēng)險(xiǎn)可以大為下降，心血管病出現(xiàn)的時(shí)間會(huì)比沒有被治療的人晚10-15年。大約1/100 - 1/200的人可能攜帶這類致病突變。

APOE基因突變會(huì)造成三型高血脂癥，這些人發(fā)生早發(fā)心血管事件是普通人的5-10倍。改變飲食可以非常有效的讓類人的降膽固醇降下來，但是現(xiàn)在流行的生酮飲食雖然減肥很有效但是也會(huì)讓攜帶APOE基因突變的人膽固醇嚴(yán)重升高，心血管病風(fēng)險(xiǎn)大增。人群中少于1%人攜帶三型高血脂癥的突變。

LPA基因短型變異是涉及人數(shù)最多的心血管病遺傳風(fēng)險(xiǎn)，歐美人群中約有20%，中國人中少一些，大概有5-7%有這種變異。LPA短型變異與血液中Lp(a)升高有關(guān)，是一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子，可以在其他已有的風(fēng)險(xiǎn)因素（例如高膽固醇）的基礎(chǔ)上再增加平均兩倍的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在還沒有好的藥物來降低Lp(a)，飲食和鍛練也都無法降低Lp(a)。不過現(xiàn)在己經(jīng)有多家制藥公司正在開RNAi降Lp(a)藥物，期待不久的將來會(huì)有針對(duì)這個(gè)最常見的心血管病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的有效藥物。

另外，與膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的基因APOA1，ABCA1，CETP，LCAT和SCARB1可以增加或減緩動(dòng)脈粥樣硬化，這些基因的表達(dá)有的可以被豆腐里的植物雌激素調(diào)節(jié)，有的可以被綠葉青菜紅蘿里的維生素A調(diào)節(jié)，有的可以被是否喝酒調(diào)節(jié)，有的可以被蛋黃里的卵磷脂調(diào)節(jié)，總之飲食營養(yǎng)如果應(yīng)用正確，會(huì)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和心血管病風(fēng)險(xiǎn)有很大改變。

我們每個(gè)人會(huì)或多或少攜帶有各種程度不同的風(fēng)險(xiǎn)變異，這些風(fēng)險(xiǎn)變異的組合，就構(gòu)成了不同程度的中間風(fēng)險(xiǎn)。有的人基因組合差一些，再加上生活習(xí)慣不好，出現(xiàn)心血管疾病癥狀的時(shí)間就早一些，有些人特別幸運(yùn)，有最好的基因組和，再加上良好的生活習(xí)慣，活到100歲心腦血管還能正常工作。對(duì)大多數(shù)人來說，如果幸免不死于癌癥，就或早或晚都逃不脫心腦血管疾病，那些特別長壽的人，都是逃過了癌癥又逃過了心腦血管疾病的人。減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，是長壽健康的必經(jīng)之路。

雖然我們不能改變自己的基因，那是 “命” ，但是可以通過對(duì)致病機(jī)理的深入認(rèn)識(shí)，為自己的健康謀求最佳出路，追求最好的 “運(yùn)” 。在醫(yī)學(xué)生物發(fā)達(dá)的今天，我們有機(jī)會(huì)以知識(shí)為武器，改變命運(yùn)。

且聽下回分解：

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營養(yǎng)學(xué)

參考文獻(xiàn):
1. www.cdc.gov/genomics/implementation
2. Khera AV, Won H, Peloso GM, et al. Diagnostic Yield and Clinical Utility of Sequencing Familial Hypercholesterolemia Genes in Patients With Severe Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2016 Jun 7;67(22):2578-89. PMID: 27050191.
3. Stem AC, Knowles JW, Gidding SS et al. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia: JACC Scientific Expert Panel. J Am Coll Cardio 2018 Aug 7;72(6):662-680. PMID: 30071997
4. Nordestgaard BG and Benn M. Genetic testing for familial hypercholesterolaemia is essential in individuals with high LDL cholesterol: who does it in the world? Eur Heart J. 2017 May 21;38(20):1580-1583. PMID: 28419271.
5. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a.

6. Freiberg JJ, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, et al. Nonfasting triglycerides and risk of ischemic stroke in the general population. JAMA. 2008 Nov 12;300(18):2142-52. PMID: 19001625.
7. Torvik K, Narverud I, Ottestad I, Svilaas A et al. Dietary counseling is associated with an improved lipid profile in children with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2016 Jul 22;252:21-27. PMID: 27494447.
8. Bowe B, Xie Y, Xian H, Balasubramanian S, et al. High Density Lipoprotein Cholesterol and the Risk of All-Cause Mortality among U.S. Veterans. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Oct 7;11(10):1784-1793. PMID: 27515591.
9. Madsen CM, Anette Varbo A, Nordestgaard BG. Extreme high high-density lipoprotein cholesterol is paradoxically associated with high mortality in men and women: two prospective cohort studies. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2478-2486. PMID: 28419274.
10. Zanoni P, Sumeet A Khetarpal SA, Daniel B Larach DB et al. Rare variant in scavenger receptor BI raises HDL cholesterol and increases risk of coronary heart disease. Science. 2016 Mar 11;351(6278):1166-71. PMID: 26965621.
11. Tietjen I, Hovingh GK, Singaraja R, et al. Increased risk of coronary artery disease in Caucasians with extremely low HDL cholesterol due to mutations in ABCA1, APOA1, and LCAT. Biochim Biophys Acta. 2012 Mar;1821(3):416-24. PMID: 21875686.
12. Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Stene MC, et al. Association of loss-of-function mutations in the ABCA1 gene with high-density lipoprotein cholesterol levels and risk of ischemic heart disease. JAMA. 2008 Jun 4;299(21):2524-32.
13. Schmidt K, Noureen A, Kronenberg F, Utermann G. Structure, function, and genetics of lipoprotein (a). J Lipid Res. 2016;57(8):1339-59.
14. Chasman DI, Dov Shiffman D, Zee RYL, et al. Polymorphism in the apolipoprotein(a) gene, plasma lipoprotein(a), cardiovascular disease, and low-dose aspirin therapy. Atherosclerosis. 2009 Apr;203(2):371-6. PMID: 18775538.
15. Kamstrup PR, Tybj?rg-Hansen A, Nordestgaard BG. Elevated lipoprotein(a) and risk of aortic valve stenosis in the general population. J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 11;63(5):470-7. PMID: 24161338.
16. Emdin CA, Khera AV, Natarajan P, et al. Phenotypic Characterization of Genetically Lowered Human Lipoprotein(a) Levels. J Am Coll Cardiol. 2016;68(25):2761-2772. PMID: 28007139
17. Paquette M, Bernard S, Thanassoulis G, Baass A. LPA genotype is associated with premature cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2019 Apr 23. pii: S1933-2874(19)30082-0. PMID: 31103339.
18. Scipione CA, McAiney JT, Simard DJ, et al. Characterization of the I4399M variant of apolipoprotein(a): implications for altered prothrombotic properties of lipoprotein(a). J Thromb Haemost. 2017 Sep;15(9):1834-1844.
19. Chasman DI, Shiffman D, Zee RY, et al. Polymorphism in the apolipoprotein(a) gene, plasma lipoprotein(a), cardiovascular disease, and low-dose aspirin therapy. Atherosclerosis. 2009 Apr;203(2):371-6. PMID: 18775538. (aspirin reduce CVD event about two fold but almost not effect to non-carrier).
20. Yang X, Sethi A, Yanek LR, et al. SCARB1 Gene Variants Are Associated With the Phenotype of Combined High High-Density Lipoprotein Cholesterol and High Lipoprotein (a). Circ Cardiovasc Genet. 2016 Oct;9(5):408-418. PMID: 27651445.