從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化

2021年4月2日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

By 沈驪 GB HealthWatch

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第三章：沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化

我們總覺得動(dòng)脈粥樣硬化是老年人的毛病，與自己無關(guān)，其實(shí)這一過程從孩童時(shí)期就開始了。對(duì)那些攜帶有家族性高膽固醇血癥基因突變的人，膽固醇濃度從小就會(huì)很高，由于血管壁長(zhǎng)期暴露在高膽固醇環(huán)境，這些人在二三十歲的年齡就可以有明顯的動(dòng)脈粥樣硬化，四五十歲時(shí)發(fā)生心肌梗塞事件的幾率會(huì)非常高。表面上看，血液中膽固醇濃度越高，出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的時(shí)間越早，似乎高膽固醇就是問題的源頭。然而大家是否注意到，其實(shí)動(dòng)脈血管和靜脈血管都暴露在相同濃度的膽固醇下，就連抽血檢測(cè)膽固醇抽的也是靜脈血。為什么我們沒聽說過靜脈粥樣硬化呢？事實(shí)上，如果將一段靜脈血管移植到動(dòng)脈血管的位置，比如心臟搭橋手術(shù)中將身體中一段靜脈血管移植到冠狀動(dòng)脈位置，這一段移植來的靜脈血管經(jīng)一段時(shí)間后也會(huì)出現(xiàn)粥樣硬化斑塊。可見光光是膽固醇并不足以造成動(dòng)脈粥樣硬化，那么動(dòng)脈粥樣硬化的起始原因是什么呢？

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圖 1. 嚴(yán)重粥樣硬化的動(dòng)脈血管剖面圖。膽固醇和油脂沉積在動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌之間的夾層中。

動(dòng)脈粥樣硬化的形成過程
科學(xué)界并不完全知道動(dòng)脈粥樣硬化的起因和病理過程。一個(gè)被廣泛接受的假說把動(dòng)脈粥樣硬化的過程描述成四步：第一步，動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜的單層內(nèi)皮細(xì)胞層發(fā)生了物理損傷，這是起始點(diǎn)。第二步，富含膽固醇的脂蛋白微粒從損傷處浸潤(rùn)進(jìn)入血管壁內(nèi)皮細(xì)胞層與平滑肌層之間的夾層，膽固醇滯留在夾層中，形成顯微鏡下可觀察到的脂肪紋。第三步，沉積在夾層中的膽固醇被自由基氧化，觸發(fā)免疫細(xì)胞前來清掃；免疫巨噬細(xì)胞由于吞咽了大量膽固醇，在顯微鏡下看起來像泡沫一樣，因此稱為泡沫樣細(xì)胞；隨著巨噬細(xì)胞死亡，其中的膽固醇和油脂泄漏出來聚合在一起，成為動(dòng)脈粥樣硬化中的 “粥” 的部分。第四步，血管壁中層的平滑肌細(xì)胞受到生物信號(hào)刺激向上遷移增生，把油脂和泡沫樣細(xì)胞復(fù)蓋在下面，這些平滑肌細(xì)胞又進(jìn)一步纖維化和鈣化，結(jié)果在 “粥”的上面形成一層磷酸鈣的硬殼; 磷酸鈣就是骨頭的成分所以很硬，因此這種發(fā)生在動(dòng)脈血管壁上的病變叫做動(dòng)脈粥樣硬化。

圖2. 動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程圖。

在生命的前二十年，膽固醇和油脂就開始在血管壁夾層中逐漸積聚，這個(gè)階段只有在顯微鏡下可以看到有脂肪紋，沒有臨床癥狀，自己不會(huì)有感覺，醫(yī)生也無法診斷。從三十歲開始，一小部份人的血管開始出現(xiàn)稍微的狹窄，也沒有癥狀。從四十歲以后，血管壁夾層中的堆聚物會(huì)變得越來越明顯，相當(dāng)一部分人的血管開始出現(xiàn)狹窄，極少一小部分人可能已經(jīng)嚴(yán)重狹窄。超過五十歲以后，隨著年齡的增長(zhǎng)，越來越多的人的血管出現(xiàn)有狹窄區(qū)，也就有越來越多的人發(fā)生缺血性心腦血管病事件。這里我們可以看到，動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)日積月累的過程，在一部份人身上這個(gè)過程發(fā)展的快些而另一部份人慢些。那些因素會(huì)加快動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程呢？

血壓的影響
為什么動(dòng)脈粥樣硬化只出現(xiàn)在動(dòng)脈不出現(xiàn)在靜脈？動(dòng)脈血管中血壓高是一個(gè)重要原因。動(dòng)脈血管由三層結(jié)構(gòu)組成，外壁由彈性纖維細(xì)胞組成，中間是平滑肌層，內(nèi)層是由單層上皮細(xì)胞組成的內(nèi)膜。粥樣硬化通常只出現(xiàn)在彈性動(dòng)脈和肌肉動(dòng)脈上，而不會(huì)出現(xiàn)在小動(dòng)脈上。主動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈，頸動(dòng)脈和股動(dòng)脈是最早出現(xiàn)粥樣硬化的部位。彈性動(dòng)脈和肌肉動(dòng)脈的共同特征是都有很厚的中間層平滑肌，用于控制血管的收縮和舒張從而改變血壓。血壓對(duì)血液循環(huán)很重要，沒有血壓血液就不能流動(dòng)，就無法把含氧和營(yíng)養(yǎng)物的血液擠壓進(jìn)入需要供氧的器官和組織，比如心肌和大腦等。靜脈血管沒有平滑肌中間層，不能收縮；當(dāng)血液量增加時(shí)靜脈血管壁會(huì)自動(dòng)擴(kuò)張變粗但不會(huì)增加血壓。動(dòng)脈血管壁的內(nèi)膜所受到的血液壓力幾乎是靜脈血管壁的10倍。動(dòng)脈血管必須時(shí)時(shí)刻刻維持一定的壓力來保障血液循環(huán)。血壓升高可能加大對(duì)血管壁內(nèi)膜的損傷。確實(shí)那些參與血管壁平滑肌舒張和控制血壓的基因比如NOS3, GUCY1A1等，這些基因上的某些變異會(huì)顯著增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。

圖3. 動(dòng)脈和靜脈血管的結(jié)構(gòu)

血流動(dòng)力學(xué)的影響
動(dòng)脈血管中除了血壓高以外，受血液流動(dòng)沖擊最大的位置也最容易出現(xiàn)粥樣硬化斑塊位置。觀察基因改造后患上高膽固醇血癥的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，粥樣硬化斑塊并不是隨機(jī)出現(xiàn)在動(dòng)脈血管的任何區(qū)域，而是有非常固定的位置，總是在動(dòng)脈血管急轉(zhuǎn)彎處或分岔處，并且總是在弧形突出來的一側(cè)。這些位置共同的血流動(dòng)力學(xué)特征是層流減少剪應(yīng)力低（low sheer stress)，同時(shí)振蕩流和湍流增加壁面拉應(yīng)力大（high mural tensile stress）。相反在比較直的血管區(qū)段，血流主要是層流，剪應(yīng)力高，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞順著血流方向整齊緊密排列，血流中的脂蛋白微粒很難粘附到血管壁上，所以很難發(fā)生粥樣硬化。而在血管轉(zhuǎn)彎和分岔處，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞層受到來自湍流的不同方向的沖擊和拉扯，受力不均而且壁面拉應(yīng)力因此對(duì)血管壁的損傷較大。一旦有破損出現(xiàn)，血流中的脂蛋微粒就可能粘附到破損處并穿過內(nèi)皮細(xì)胞層進(jìn)入血管壁夾層。同時(shí)這樣的流體動(dòng)力學(xué)特征也會(huì)造成LDL微粒這樣大小密度的顆粒更容易聚集在有湍流的區(qū)域，增加隨機(jī)碰撞到血管壁損傷處的幾率。因?yàn)檠毫鲃?dòng)分分秒秒都在進(jìn)行中，易受損位置分分秒秒受著血流沖擊，日積月累就會(huì)首先出現(xiàn)粥樣硬化病變。

圖4. 血液流動(dòng)的力學(xué)特征決定了動(dòng)脈粥樣硬化出現(xiàn)的位置.

除了血壓和血流強(qiáng)度會(huì)對(duì)血管壁內(nèi)膜造成損傷外，吸煙和高血糖也會(huì)增加血管壁內(nèi)膜的易損性。吸煙會(huì)增加血液中氧化自由基的濃度，可以直接損傷血管壁內(nèi)膜細(xì)胞。

高膽固醇的影響
有了動(dòng)脈血管壁損傷在先，血液中的膽固醇高低就很大程度決定了動(dòng)脈粥樣硬化的快慢。我們可以把血液中的脂蛋白微粒想像成運(yùn)載著油脂和膽固醇的小球。在第二章中我們講過血液中的脂蛋白微粒分成五種，其中低密度脂蛋白微粒LDL是載有膽固醇最多的一種，每一個(gè)LDL微粒運(yùn)載大約3000個(gè)膽固醇分子。由于血管轉(zhuǎn)彎和分岔處的動(dòng)力學(xué)特征，個(gè)頭較小密度較高的LDL微粒可能更多滯留在轉(zhuǎn)彎處的湍流里，相對(duì)于其他個(gè)頭更大的脂蛋白微粒，LDL粘附到血管壁的破損處的幾率會(huì)更高。血液中大部分膽固醇存在于LDL微粒上，體檢報(bào)告上的低密度膽固醇LDL-C指的就是被LDL微粒運(yùn)載著的膽固醇。不難想象LDL-C升高的結(jié)果會(huì)使更多的膽固醇隨機(jī)粘附到血管壁的破損處，如果沒有被及時(shí)清除，最終會(huì)在那些有破損的位置形成粥樣硬化斑塊。另外，比LDL微粒大一點(diǎn)的殘?bào)w微粒，包括IDL和乳糜微粒殘?bào)w，所含膽固醇量也很高，也相對(duì)容易滯留在血管轉(zhuǎn)彎和分岔的位置，只是通常情況下殘?bào)w微粒會(huì)很快被肝臟清除，只有幾分鐘的半衰期，一般不是動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因。但是如果有APOE基因的某些變異，殘?bào)w不能被肝臟快速清除，由殘?bào)w運(yùn)載的膽固醇一樣會(huì)造成動(dòng)脈粥樣硬化。除此以外來自腸道的乳糜蛋白微粒因?yàn)樘貏e大特別輕很難停留在分岔和轉(zhuǎn)彎的位置，與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系很小。確實(shí)從基因的角度看，LDLR， APOB，PCSK9基因變異會(huì)降低肝臟回收LDL的能力，造成更多的LDL滯流在血液中，增加粘附到破損的血管壁上的機(jī)會(huì)。同理，如果APOE基因發(fā)生變異造成殘?bào)w微粒不能被肝臟及時(shí)清除，從食品中吸收來的膽固醇就會(huì)較長(zhǎng)時(shí)間滯留在血液中，也會(huì)增加進(jìn)入血管壁夾層的機(jī)會(huì)從而增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。

第二章中我們講過，LDL微粒都起源于肝臟，由LDL微粒運(yùn)載的膽固醇稱為低密度膽固醇LDL-C，就是我們常說的 “壞“膽固醇。“壞”膽固醇并不是這些膽固醇分子本身壞，而是LDL微粒更容易粘附到血管壁損傷處，并因此將LDL-C帶入血管壁夾層，造成動(dòng)脈粥樣硬化。

圖5. 動(dòng)脈粥樣化硬化的病理過程示意圖。富含膽固醇的脂蛋白微粒(LDL, IDL and remnant)進(jìn)入到內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞之間的夾層，被糖蛋白粘附，被自由基氧化，觸發(fā)免疫單核細(xì)胞浸入，泡沫狀細(xì)胞形成，最后血管壁夾層中形成很復(fù)雜的油脂核心。

LDL微粒進(jìn)入血管壁夾層后，少數(shù)還會(huì)跑出來重新回到血液循環(huán)中，而大多數(shù)沒有跑出來的，會(huì)被夾層基質(zhì)中帶負(fù)電荷的蛋白多糖吸附，滯留在夾層中。蛋白多糖對(duì)LDL微粒的吸附多半是通過apoB100上帶正電荷的區(qū)域。每一個(gè)LDL微粒都含有一個(gè)apoB100蛋白質(zhì)，apoB100是身體中最大的蛋白質(zhì)分子之一，有四千多個(gè)胺基酸，整個(gè)分子包裹在LDL微粒的表面，其肽鏈的N端有一個(gè)含正電荷的LDL受體結(jié)合區(qū)域，apoB100上這個(gè)區(qū)域就像”鑰匙”一樣，用于與細(xì)胞膜表面的LDLR受體結(jié)合，從而將LDL微粒轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟和其他需要膽固醇的目標(biāo)細(xì)胞。血管壁夾層基質(zhì)含有大量蛋白多糖，在生理?xiàng)l件下這些蛋白多糖帶負(fù)電荷，因此正負(fù)電荷相互吸引，LDL微粒一旦進(jìn)了夾層就很難跑出來。時(shí)間一長(zhǎng)，LDL上的膽固醇和油脂以及蛋白質(zhì)都會(huì)被自由基氧化，成為oxLDL。被氧化了的膽固醇會(huì)被免疫系統(tǒng)視為有害物質(zhì)，因此免疫細(xì)胞會(huì)前來清除。前來清除oxLDL的免疫細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞，通過吞噬機(jī)制把oxLDL粒吞進(jìn)溶酶體中，在那兒LDL被消化拆分，部份油脂和膽固醇分子會(huì)被送到線粒體中燃燒產(chǎn)生能量，更多的膽固醇分子則會(huì)被酯化后貯存在巨噬細(xì)胞中的油泡里，如果夾層中積有太多的膽固醇和油脂，巨噬細(xì)胞會(huì)因?yàn)椴粩嗤倘肽懝檀己陀椭斐杉?xì)胞中的油泡變得越來越大，巨大的乳白色的油泡在顯微鏡下看起來像泡沫一樣，所以稱為泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)里程碑。

這里要單獨(dú)講一下Lp(a)，它是LDL的脂蛋白微粒的亞型，比普通的LDL多了一條尾巴，血脂查測(cè)時(shí)LDL-C濃度包括了Lp(a)上的膽固醇。每個(gè)Lp(a）是由一個(gè)LDL微粒通過二硫鍵與一條脂蛋白a肽鏈連接在一起。Lp(a)不像普通的LDL會(huì)被肝細(xì)胞上的LDLR受體結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟被清除，所以降膽固醇他汀類藥不能降Lp(a)這部份膽固醇。更重要的是，Lp(a)的脂蛋白a肽鏈上有一個(gè)賴胺酸結(jié)合位點(diǎn)，使它比普通的LDL更容易粘附到血管壁損傷處，因此Lp(a)升高比普通的LDL升高危害更大。Lp(a)與心血管病關(guān)系極大，有很長(zhǎng)的故事要講，作者將在第四章遺傳組合中詳細(xì)介紹。

在清掃膽固醇的路上
血管壁夾層中的膽固醇是怎么被清除的呢？清除組織和細(xì)胞中多余的膽固醇主要依靠膽固醇反轉(zhuǎn)應(yīng)機(jī)制（reverse cholesterol transport )。膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)比較復(fù)雜，主要由HDL來完成。HDL又稱為高密度脂蛋白，專門負(fù)責(zé)去到身體各組織器官回收過剩或損傷的膽固醇，并將它們運(yùn)回到肝臟加以再利用或消毀。我們可以將HDL想象成回收膽固醇的小車，其車身是apoA脂蛋白。apoA首先由肝臟合成并分泌到血液中，最初始的HDL只是裸體的apoA蛋白質(zhì)，就像還沒載貨的空車。HDL隨血液循環(huán)去到外周組織和細(xì)胞間，在那兒HDL會(huì)嵌合到細(xì)胞膜上的分子泵ABCA1上，誘導(dǎo)ABCA1將細(xì)胞內(nèi)的自由膽固醇分子泵出到HDL上。到了HDL上的自由膽固醇分子然后被酯化后包裝成緊密的膽固醇核，這樣每個(gè)HDL微粒可以裝載更多的膽固醇。催化膽固醇酯化的酶稱為卵磷脂膽-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（Lecithin Cholesterol Acyltransferase，LCAT)，酯化反應(yīng)需要卵磷酯作供體，蛋黃是卵磷酯含量最高的食物，所以吃雞蛋會(huì)使HDL-C增高。在血液循環(huán)中，載有回收來的膽固醇的HDL微粒會(huì)與主要是甘油三酯的VLDL微粒碰頭，這兩個(gè)脂蛋白微粒之間會(huì)進(jìn)行甘油三酯-膽固醇互換，這個(gè)交換過程由CETP基因負(fù)責(zé)；如果CETP活性不足，HDL上的膽固醇不能交換去到VLDL上，結(jié)果血液中高密度膽固醇HDL-C會(huì)升高。HDL-C就是我們通常說的“好”膽固醇。然而由于CETP失活而造成的HDL-C升高是否會(huì)有利于健康還不完全清楚，藥物開發(fā)上通過藥物抑制CETP確實(shí)能顯著提高HDL-C，但這樣升高的HDL-C在臨床實(shí)驗(yàn)中并沒有顯示降低心血管病的收益，相反在好幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中顯示增大風(fēng)險(xiǎn)。

膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一步，是肝臟接收HDL運(yùn)載回來的膽固醇，并把多余和受損的膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，以膽汁的形式排除肝臟。肝細(xì)胞用于回收HDL-C的受體SCARB1又稱為清道夫受體（scavenger receptor)，負(fù)責(zé)膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一步。SCARB1負(fù)責(zé)卸載HDL微粒上的膽固醇，卸完貨的空車HDL可以重新回到血液循環(huán)中再次裝貨，如果SCARB1基因發(fā)生變異，卸貨不完全不及時(shí)，會(huì)使HDL微粒上膽固醇超載。比較常見的SCARB1 變異會(huì)造成HDL運(yùn)載的膽固醇不能被肝臟有效回收，致使HDL上膽固醇超栽。攜帶這個(gè)SCARB1變異的人，會(huì)有非常高的HDL-C水平，通常在70-150mg/d L。請(qǐng)注意SCARB1變異造成的HDL-C升高不但不是好亊，反而嚴(yán)重增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。這是因?yàn)镾CARB1缺陷雖然表面上看使血液中HDL-C升高，但實(shí)質(zhì)上是卸空HDL出了問題，膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道受阻。有SCARB1缺陷的人血液中HDL微粒會(huì)變得很大，可以比普通人的大出好幾倍，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也隨之比普通人群高出2-3倍。SCARB1導(dǎo)致的HDL-C升高和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)只有通過基因檢測(cè)才能確定。

圖6. 膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上HDL微粒從肝臟出發(fā)再回到肝臟的過程。各個(gè)基因在這條清掃膽固醇路上的作用

另外SCARB1基因除了在肝臟大量表達(dá)外，也在合成甾體激素的組織中有高表達(dá)，例如腎上腺，睪丸和輸卵管等組織都表達(dá)大量的SCARB1。這表明由HDL收集來的膽固醇除了去肝臟外，也可被這些組織利用作為原料合成腎上腺皮質(zhì)激素和性激素。

膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的基因突變會(huì)影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。但這些基因的作用又遠(yuǎn)小于家族性高膽固醇血癥基因。APOA1，ABCA1 和LCAT基因突變都會(huì)造成HDL-C水平極低。ABCA1缺失會(huì)造成稱為丹吉爾病（Tangir’s disease），表現(xiàn)為HDL-C極度低，小于20mg/dL，心血管病增加，但發(fā)病年齡在60-70歲以上。LCAT基因突變會(huì)導(dǎo)致魚眼病(Fish eye disease)，因?yàn)槟懝檀疾荒鼙磺宄e聚在眼睛角膜上讓角膜看起來發(fā)白。CETP基因活性降低會(huì)使HDL-C升高，現(xiàn)在更多的證據(jù)指向如此升高的HDL-C并不降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)。SCARB1基因突變會(huì)造成HDL-C顯著升高同時(shí)心血管病風(fēng)險(xiǎn)也升高。所以HDL-C不能簡(jiǎn)單的理解成”好”膽固醇，HDL-C水平低固然不好，說明膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)不給力，然而也不是HDL-C越高越好，要看是什么原因造成的升高。如果HDL-C特別高，超過70mg/dL就不見得是好亊了，最好能通過基因檢測(cè)排出膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的基因突變。

氧化自由基
血液中的過氧化自由基會(huì)直接損傷血管壁內(nèi)皮細(xì)胞因此增加動(dòng)脈粥樣硬化。吸煙是已知的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素，吸煙的一個(gè)要害是直接增加血液循環(huán)中的氧化自由基，造成內(nèi)皮細(xì)胞易受損。身體中的氧化自由基通常通過抗氧化劑和抗氧化酶來清除。在血管壁內(nèi)皮細(xì)胞上通過表達(dá)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）來分解超氧化物，保護(hù)血管壁內(nèi)膜。SOD3是一種存在于血管壁內(nèi)皮細(xì)胞外的抗氧化酶，這個(gè)基因上某些變異會(huì)造成這個(gè)酶從內(nèi)皮細(xì)胞表面脫落，結(jié)果血管壁內(nèi)膜更容易被抗氧化自由基損傷。攜帶某些SOD3基因變異的人群患上心血管病的幾率比沒有這個(gè)突變的人大約要高1.7倍，而那些既有SOD3變異又吸煙的人，心血管病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高。另外一個(gè)參與清除氧化膽固醇o(jì)x-LDL的基因OLR1，某些變異會(huì)增加大約二倍的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)。ox-LDL的形成是動(dòng)脈粥樣硬化的重要一環(huán)，ox-LDL會(huì)觸發(fā)免疫單核細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)血管壁夾層，引發(fā)痰癥反應(yīng)，加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。因?yàn)槟懝檀际侵芊肿樱枰苄钥寡趸瘎﹣肀Ｗo(hù)。維生素E是身體中最常見的脂溶性抗氧化劑，但是一分子維生素E只能消滅一分子氧化自由基，而氧化自由基是源源不斷的從細(xì)胞中產(chǎn)生，所以實(shí)際情況是身體中強(qiáng)大的抗氧化系統(tǒng)通過維生素C不斷還原再生出有抗氧化活性的維生素E。維生素C負(fù)責(zé)還原維生素E，而維生素C本身可以被谷胱甘肽還原，谷胱甘肽被NADPH還原，而NADPH可以通過戊糖磷酸通路（Pentose phosphate pathway)分解葡萄糖源源不斷的生產(chǎn)。想了解身體如何抗擊氧化自由基的讀者可以參考作者曾經(jīng)寫過的科普”維生素生素C的故事”。

另外如果身體缺乏葉酸，血液中同型半胱胺酸增高，也會(huì)增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷；可以造成同型半胱升高的基因突變，例如CBS基因的某些突變也會(huì)顯著增加心血管病風(fēng)險(xiǎn)。多吃綠葉蔬菜或補(bǔ)充葉酸可以非常有效的降低同型半胱氨酸。

沒人能夠逃脫的動(dòng)脈粥樣
通過CT掃描可以檢查和跟蹤病人血管上粥樣硬化斑塊的大小和發(fā)展。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，粥樣硬化斑塊區(qū)域的大小與年齡相關(guān)性最強(qiáng)，年齡可以解釋大約50%原因，其次是性別，男性比女性的情況壞很多，然后分別是吸煙，舒張壓高，在吃降血脂藥（有高血脂）和在吃降血壓藥 (有高血壓）。跟蹤一年后這些病人的斑塊進(jìn)展情發(fā)現(xiàn)，LDL-C高是斑塊繼續(xù)變大變壞的第一大因素，高血壓是第二大因素，高甘油三酯是第三大因素，但比前面兩個(gè)因素的作用小很多，其他因素影響甚微。

我們可以清淅的看到動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)長(zhǎng)期累積的過程，我們出生就開始一點(diǎn)點(diǎn)沉積病變，但要到了中老年后才會(huì)出現(xiàn)癥狀。只要我們活著，只要血液在我們身上流淌，我們就無法逃脫動(dòng)脈粥樣硬化的命運(yùn)。有的人運(yùn)氣好天生有最佳的基因組合，又有良好的飲食健康習(xí)慣，活到100歲動(dòng)脈血管仍然可以比較暢通；而有的人很不幸天生基因組合就不夠好，再加上飲食生活習(xí)慣選擇與基因不對(duì)應(yīng)讓情況更糟，就有可能在正當(dāng)壯年時(shí)發(fā)生心肌梗塞亊件。沒有人能選擇自己的基因組合，都是父母那兒遺傳來的，但是我們可以選擇管理好我們的基因，爭(zhēng)取早診早預(yù)防早治療，利用科學(xué)的手段改變命運(yùn)。

且聽下回分解

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)

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