從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（四）遺傳組合

2021年4月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

By 沈驪 GB HealthWatch

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第四章遺傳組合

我們經(jīng)常看到這樣的例子，父母都非常健康長(zhǎng)壽，但其中的一個(gè)子女卻在相對(duì)年輕的時(shí)候就發(fā)生了心血管疾病。或者是祖父母那一輩有過心血管病史，好像隔代遺傳到了自己這一輩。一般來說，如果父母中的一方很年輕時(shí)就發(fā)生過心腦血管疾病，子女的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增高；如果父母都不曾被診斷過心腦血管疾病，子女的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相應(yīng)降低。但是這里說的是相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，具體對(duì)每一個(gè)體來說，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是由父母那兒遺傳來的確切基因組合決定的。這有點(diǎn)像漂亮的父母多半會(huì)生出漂亮的孩子來，但沒有絕對(duì)保證。

作者見證過一名十四歲就發(fā)生腦卒中的少年的DNA樣本。腦卒中是動(dòng)脈粥樣硬化造成腦局部缺血引起的。這名不幸的少年從母親處遺傳了會(huì)造成高膽固醇血癥的LDLR致病突變和APOE4變異，又從父親處遺傳了造成高Lp(a)的LPA短型變異。這種最差組合讓這名少年的血液中除了低密度膽固醇LDL-C極高外同時(shí)Lp(a)也非常高，這兩個(gè)血液指標(biāo)分別是獨(dú)立的也是最大的兩個(gè)促使動(dòng)脈粥樣硬化形成的原因。然而，這位少年的父母本人都沒有心腦血管病癥狀。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，母親雖然攜帶著與兒子相同的LDLR致病突變和APOE4變異，但她的LDL-C只是中等程度增高，原因是這位母親是APOE2/E4雜合子，APOE2變異可以顯著降低膽固醇和Lp(a)，而APOE4變異會(huì)增加; 同時(shí)這位母親還攜帶會(huì)降低膽固醇的ANGPT3基因變異，這兩個(gè)有保護(hù)性的基因變異恰恰沒有遺傳給兒子；而父親那邊也攜帶著與兒子同樣的會(huì)造成Lp(a)升高的短型LPA變異，但父親是APOE2/E3雜合子，APOE2變異會(huì)使膽固醇和Lp(a)都降低，這個(gè)有保護(hù)作用的APOE2變異也恰恰沒有遺傳給兒子；兒子剛好從父母那兒遺傳到了最壞的基因組合：LDLR致病突變+LPA短型變異+APOE4變異。繼續(xù)追蹤發(fā)現(xiàn)，這名少年的姨媽(母親的姐姐）有高膽固醇和心血管病，但是很晚才發(fā)病。基因檢測(cè)揭示姨媽也攜帶有和她母親一樣的LDLR致病突變，但是沒有她母親的兩個(gè)保護(hù)性變異，所以得病風(fēng)險(xiǎn)比她母親高。與他姨媽相比，這名少年又從父親那兒遺傳了額處的有嚴(yán)重致病風(fēng)險(xiǎn)的LPA短型變異，這個(gè)最差基因組合讓他在如此年輕的年齡就發(fā)生了腦卒中亊件。這個(gè)一病例讓我們看到雖然子女的基因是從父母來的，但不能完全依據(jù)父母有無心腦血管病史來推測(cè)子女的得病的風(fēng)險(xiǎn)，子女可能得到父母的好基因組合也可能得到他們的壞基因組合。

圖1. 心血管疾病屬于復(fù)雜多基因疾病，由多個(gè)遺傳因子和多種環(huán)境因素相互作用最終決定得病風(fēng)險(xiǎn)

心血管疾病屬于復(fù)雜型多基因疾病，這類疾病的遺傳成份復(fù)雜，由多個(gè)遺傳因子相互作用而決定，同時(shí)飲食營(yíng)養(yǎng)，生活習(xí)慣，體育鍛煉等會(huì)與遺傳因素相互作用而改變得病風(fēng)險(xiǎn)。多基因疾病不屬于經(jīng)典的遺傳病，很難用單個(gè)基因的突變來解釋得病的風(fēng)險(xiǎn)，既不屬于隱性遺傳，也不屬于顯性遺傳，屬于多基因風(fēng)險(xiǎn)組合遺傳。參與風(fēng)險(xiǎn)決策的基因涉及多個(gè)生物通道，包括膽固醇的運(yùn)送回收和反轉(zhuǎn)運(yùn)通道，血壓和血管緊張度的調(diào)節(jié)，抗氧化自由基通道，炎癥反應(yīng)，血栓形成等。遺傳風(fēng)險(xiǎn)是由來自父母雙方的多個(gè)基因決定，而且增加風(fēng)險(xiǎn)的變異有時(shí)可以被降紙風(fēng)險(xiǎn)的變異中和。第一，有的人恰好幸運(yùn)，遺傳了父母基因的最佳組合，即便有心腦血管疾病家族史，自己可能完全沒亊；而有的人剛好倒霉，遺傳了父母基因的最差組合，即便父母從來沒有心腦血管病史，自己也可能才人到中年就發(fā)生心血管病事件。第二，即便在相等的遺傳風(fēng)險(xiǎn)下，飲食營(yíng)養(yǎng)和生活習(xí)慣可能會(huì)很大程度改變得病的年齡和輕重。作為中國(guó)人，我們的父母輩曾經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間生活在食品缺乏的環(huán)境里，一生中大魚大肉吃得較少，而青菜豆腐稀飯吃更多，在這樣的飲食環(huán)境下，他們的血脂血壓和血糖總體比我們這一輩人低，因此患心血管疾病的年齡也可能會(huì)向后推遲幾年。第三，多基因高風(fēng)險(xiǎn)變異可以隔代組合。因?yàn)槭嵌嗷虿。硞€(gè)基因增加的風(fēng)險(xiǎn)可能被另一個(gè)基因抵消，如果一個(gè)人同時(shí)攜帶等量的增加風(fēng)險(xiǎn)和降低風(fēng)險(xiǎn)的變異，這個(gè)人就可能完全沒有臨床癥狀，但是仍然可以將風(fēng)險(xiǎn)變異傳給下一代。比如祖輩有明顯心血管病史，而父輩沒有心血管病史，但是這不能肯定父輩沒有遺傳到祖輩的風(fēng)險(xiǎn)變異，而有一種可能是風(fēng)險(xiǎn)變異造成的危害被另一個(gè)起保護(hù)作用的變異抵消了；到了子輩，子輩可以從父輩那兒遺傳到了來自祖輩的風(fēng)險(xiǎn)變異，卻沒有遺傳到起保護(hù)作用的變異，更差的組合還可能是遺傳到父母兩個(gè)家族所有風(fēng)險(xiǎn)變異的最差組合。

壞基因組合，好基因組合
最常見的最差基因組合應(yīng)該是家族性高膽固醇血癥LDLR突變+LPA短型變異。大約1/200的人攜帶有家族性高膽固醇血癥基因突變，這些人發(fā)生心血管事件的幾率大約是沒有攜帶突變者的13-20倍，如果這些人同時(shí)還攜帶LPA短型變異，那么發(fā)生心血管病事件的幾率會(huì)在原來基礎(chǔ)上再增加二倍，同時(shí)發(fā)病時(shí)間還會(huì)再提早4-5年。LPA短型變異很常見，大約20%的白人，30%的非洲人和6%的亞洲人攜帶LPA短型變異。只要攜帶一條LPA短型變異，就會(huì)使血液中Lp(a)升高。有這種組合的人表現(xiàn)為L(zhǎng)DL-C很高，Lp(a)也很高。

其次，家族性高膽固醇血癥基因突變與膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的任何基因突變組合在一起，例如ABCA1，APOA1，LCAT和SCARB1等。也會(huì)進(jìn)一步增加心腦血管病的發(fā)病幾率同時(shí)使發(fā)病年齡提前。但是固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)基因突變遠(yuǎn)沒有LPA短型變異那么常見，所以這種組合雖然也很壞但是并不常見。有這種組合的人表現(xiàn)為L(zhǎng)DL-C很高，HDL-C很低或很高。

隱型殺手
LPA短型變異與SCARB1失活變異的組合也是很壞的組合，而且是隱性殺手。SCARB1又稱為清道夫受體，負(fù)責(zé)膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)的最后一步，吸收由HDL收集來的膽固醇HDL-C。某些SCARB1基因變異會(huì)造成膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道受阻，結(jié)果血液中HDL-C水平會(huì)顯著升高，同時(shí)伴隨心血管病風(fēng)險(xiǎn)也增加。最近有研究發(fā)現(xiàn)，SCARB1至少部分參與Lp(a)的清除，如果SCARB1失活，血液中的Lp(a)會(huì)進(jìn)一步升高。因?yàn)槌Ｒ?guī)體檢中并不檢測(cè)Lp(a)，Lp(a)升高只會(huì)表現(xiàn)為中輕度LDL-C升高，而SCARB1失活會(huì)表現(xiàn)為HDL-C升高，因此有這種基因組合的人，血脂檢查報(bào)告完全看不到問題。一般情況下我們會(huì)認(rèn)為HDL-C是”好”膽固醇，所以越高越好，很難會(huì)想到HDL-C高有可能是膽固反轉(zhuǎn)進(jìn)通道出了問題。由于Lp(a)升高造成的LDL-C中輕度升高也不太會(huì)引起注意，常用的LDL-C/HDL-C比例仍然很好，基本上是完美的血脂報(bào)告。如果沒有發(fā)生心腦血管病事件，完全沒有人會(huì)想到有這么好的血脂檢查報(bào)告的人其實(shí)有很高風(fēng)險(xiǎn)。這種基因組合在人群中應(yīng)該相對(duì)常見，大約20%的人有LPA短型變，2%的人有一個(gè)已知的SCARB1失活變異。如果一個(gè)人血脂檢測(cè)報(bào)告近乎完美，無不良生活習(xí)性，卻在五六十歲的年齡就突發(fā)心肌梗塞亊件，可能就要懷疑有這種隱性殺手基因組合了。

好基因組合
與心血管病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的好幾基因都與長(zhǎng)壽有關(guān)。最常見的是APOE2變異，這個(gè)變異在人群中很常見，亞洲人中大概20%的人攜帶這個(gè)變異。有單個(gè)拷貝APOE2變異的人的最大特征是血液中膽固醇水平較低，同時(shí)APOE2也會(huì)降低血液中Lp(a)水平，高膽固醇和高Lp(a)是兩個(gè)最大的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，因此可見遺傳到APOE2變異的雙重好處。另外與APOE4相反，APOE2變異也降低老年癡呆風(fēng)險(xiǎn)。但并不是APOE2變異越多越好，有兩個(gè)拷貝APOE2/E2變異的人有20-50%風(fēng)險(xiǎn)會(huì)患上三型高血脂癥，表現(xiàn)為甘油三脂嚴(yán)重升高，總膽固醇升高，LDL-C正常或微弱升高，心血管病風(fēng)險(xiǎn)增加5-10倍。不過有APOE2/E2的人數(shù)很少，在人群中不大于1%。

另一個(gè)著名的長(zhǎng)壽基因變異是APOA1的米蘭變異，這個(gè)變異在意大利的一個(gè)長(zhǎng)壽村發(fā)現(xiàn)，有制藥公司還曾模仿這個(gè)變異設(shè)計(jì)了一個(gè)多肽藥物用于治療動(dòng)脈粥樣硬化，但是藥物最終沒有上市。

我們中的大多數(shù)人會(huì)在最差與最佳組合之間，從父母那兒遺傳到多個(gè)中等風(fēng)險(xiǎn)程度的變異同時(shí)也遺傳到一些有保護(hù)作用的變異。因?yàn)榛蚪M合的不同再加上飲食營(yíng)養(yǎng)和生活方式的參與，有的人早到20多歲的年齡就可能發(fā)生第一次心血管病事件，有的人可能晚到100多歲才出問題，而我們中的大多數(shù)人則在他們之間。

家族性高膽固醇血癥基因和LPA基因短型變異是兩個(gè)最大的心腦血管疾病的遺傳因素，我們將在下面詳細(xì)介紹。

基因和家族性高膽固醇癥
家族性高膽固醇血癥(famila hypercholesterolemia，F(xiàn)H) 是目前研究得最多，致病機(jī)理最清楚，與心血管病相關(guān)性最強(qiáng)的遺傳病。主要癥狀為血液中低密度膽固醇（LDL-C）濃度很高，而且是從年輕時(shí)侯就開始高。LDL-C就是我們常說的”壞膽固醇”。在沒有使用降血脂藥物情況下，LDL-C超過190mg/dL（4.9 mmol/L)，并且有心血管疾病家族史，就被臨床診斷為FH。基因檢測(cè)是確診FH的黃金標(biāo)準(zhǔn)(gold standard)。如果FH沒有被早期診斷和治療，男性在55歲以前，女性在60歲以前發(fā)生心肌梗塞或者腦卒中的幾率比一般人高10-20倍。很憒撼，即使在醫(yī)療發(fā)達(dá)的美國(guó)，90%以上的FH仍然沒有被診斷和治療。絕大多數(shù)FH是在心肌梗塞事件發(fā)生后才被診斷。然而，早發(fā)心肌梗塞是可以預(yù)防的，通過基因檢測(cè)早期確診的FH患者，從青少年時(shí)期就開始采用降膽固醇藥物治療，可以推遲心血管病發(fā)病時(shí)間10-15年。

圖2. 家族性高膽固醇血癥（FH）是顯性遺傳，如果一個(gè)人有FH，這個(gè)人的孩子50%的機(jī)會(huì)也有FH

家族性高膽固醇血癥分為單基因型（mongenic FH)和多基因型（polygenic FH)。一般而言，單基因FH患者比多基因FH患者膽固醇水平更高，會(huì)在更年輕的時(shí)候發(fā)生心肌梗塞或其他心腦血管病。如果年齡小于二十歲的年輕人膽固醇水平就很高，是單基因FH的可能性就很高。單基因FH是指一個(gè)基因的突變就足于導(dǎo)致疾病癥狀。單基因FH被認(rèn)為是顯性遺傳，也就是說只需要攜帶一個(gè)拷貝的致病突變，就會(huì)出現(xiàn)高膽固醇。父母雙方中只要一方有單基因FH，子女就有50%的機(jī)率遺傳到這種病。絕大多數(shù)單基因FH由三個(gè)基因造成，最常見的是LDLR基因突變，90%以上的單基因FH都是LDLR突變，5% 來源于APOB基因突變，1%來自于PCSK9基因突變，還有極少數(shù)的病例由LDLRAP1和STAP1 等基因突變?cè)斐伞Ｔ贔H中，有些患者同時(shí)攜帶兩個(gè)拷貝致病突變（homozygous FH)，這些患者的膽固醇濃度會(huì)非常非常高，如果沒有被極時(shí)診斷和采取極積的降膽固醇治療，可能在二十幾歲的年齡就會(huì)發(fā)生缺血性腦卒中或心肌梗塞。

圖3. 家族性高膽固醇血癥 (FH)患者的膽固醇水平與對(duì)應(yīng)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)

LDLR是在肝臟和其他需要膽固醇的組織上表達(dá)的一種LDL脂蛋白受體，主要功能是與血液中運(yùn)載膽固醇的低密度脂蛋白微粒LDL結(jié)合，通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制，將膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟和目標(biāo)組織。LDLR是一個(gè)特別容易發(fā)生突變的基因，已經(jīng)在人群中檢測(cè)到超過1200種突變，其中有些突變是致病的，會(huì)使LDLR轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的功能全部或部分喪失，因此造成不同程度的高膽固醇。除了點(diǎn)突變外，LDLR基因大片斷刪除或插入也比較常見，大約3%的LDLR致病突變是外顯子刪除，這些突變?cè)斐傻腖DL-C升高也是往往更加嚴(yán)重。在歐洲和日本人中都發(fā)現(xiàn)不少外顯子刪除突變，在中國(guó)人中未見報(bào)道，可能是還沒有人研究過。通過插樣估計(jì)，中國(guó)太約有三百八十萬人攜帶FH致病突變，但是已經(jīng)診斷的人數(shù)很少，說明大多數(shù)沒有被正確診斷。總之LDLR是一個(gè)突變特別多的基因，在我們做過基因檢測(cè)的FH病人中，幾乎每個(gè)家族都有各自特殊的突變位點(diǎn)，很難見到重復(fù)。所以FH突變必須用二代DNA測(cè)序來檢查，像23andMe那樣的基因芯片對(duì)檢測(cè)FH突變幾乎沒有用。

APOB基因變異導(dǎo)致的FH癥狀較輕。只有很少幾個(gè)APOB基因上的突變會(huì)導(dǎo)致FH, 這些突變都發(fā)生在受體結(jié)合區(qū)域(LDLR-binding domain), 結(jié)果會(huì)造成APOB編碼的蛋白apoB不能很好的與LDLR結(jié)合, 減慢LDL微粒被肝臟回收。APOB基因上的大多數(shù)變異并不導(dǎo)致FH, 相反，這些變異導(dǎo)致低血脂癥(hypolipidemia)。同樣，大多數(shù)PCSK9基因變異導(dǎo)致低血脂癥，只有很少幾個(gè)造成PCSK9活性增加的變異會(huì)導(dǎo)致FH。PCSK9是一個(gè)酶控LDLR的降解和重復(fù)使用。PCSK9活性升至高，LDLR被降解增加，PCSK9失去活性，LDLR不被降解而被循環(huán)回到細(xì)胞膜表面再次使用。這也是PCSK9抑制劑可以降膽固醇的原理。

這里可以看出，三個(gè)FH基因表面上看起來生物功能完全不同，一個(gè)是細(xì)胞膜上的受體，另一個(gè)是組成脂蛋白微粒的核心蛋白，最后一個(gè)是蛋白酶，但是這三個(gè)基因的突變都會(huì)影響LDLR轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的能力，最終影響肝臟回收血液中膽固醇的能力。如果肝臟不能有效回收膽固醇，血脂就會(huì)升高，動(dòng)脈粥樣硬化就會(huì)加速，心腦血管病風(fēng)險(xiǎn)就隨之增加。

Lp(a)的故事
Lp(a)發(fā)音叫L P little a，它是LDL脂蛋白微粒的一個(gè)亞型，比普通的LDL多了一條尾巴。每個(gè)Lp(a）是由一個(gè)LDL微粒通過二硫鍵與一條脂蛋白a肽鏈連接在一起。Lp(a)不像普通的LDL會(huì)被肝細(xì)胞上的LDLR受體結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟被清除，所以降膽固醇他汀類藥不能降在Lp(a)里的這部份膽固醇。更重要的是，Lp(a)的脂蛋白a肽鏈上有一個(gè)賴胺酸結(jié)合位點(diǎn)，使它比普通的LDL更容易粘附到血管壁損傷處，因此Lp(a)升高比普通的LDL升高危害更大。血液中Lp(a)升高增加大約兩倍的獨(dú)立心血管病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也提早發(fā)病時(shí)間。

圖4. Lp(a) 是一種LDL微粒的亞型，Lp(a)像多了一條尾巴的LDL。左邊圖示LDL微粒，右邊圖示Lp(a)微粒。

Lp(a)微粒上的脂蛋白a肽鏈由LPA基因編碼。LPA是一個(gè)在進(jìn)化樹上很晚才出現(xiàn)的基因，這個(gè)基因僅僅出現(xiàn)在人類和人類的祖先靈長(zhǎng)類以及其他很少幾種動(dòng)物中，例如豚鼠。因?yàn)殪`長(zhǎng)類動(dòng)物和豚鼠也是少數(shù)幾種在進(jìn)化過程中喪失了合成維生素C基因的動(dòng)物，LPA基因的出現(xiàn)與失去合成維生素C基因的物種相重合。據(jù)此大科學(xué)家鮑林曾經(jīng)提出一個(gè)關(guān)于心血管病起源的進(jìn)化假說：人類因?yàn)樵谶M(jìn)化過程中失去了自主合成維生素C的酶，當(dāng)維生素C供應(yīng)不足時(shí)，例如冰川時(shí)期長(zhǎng)期沒有新鮮植物和水果吃，靈長(zhǎng)類動(dòng)物就會(huì)因?yàn)槿狈S生素C得壞血病死亡；在面對(duì)物種生死存亡的時(shí)刻，可能是一次偶然的DNA復(fù)制錯(cuò)誤，PLG基因的部分片斷被插入到染色體中形成了LPA基因。LPA基因編碼的脂蛋白a一邊能與血液中的LDL微粒通過二硫鍵結(jié)合，另一邊又能與血管破損處暴露出來的賴胺酸結(jié)合，從而可以將血液中的膽固醇粘附到血管壁的破損處，起到了修補(bǔ)血管壁防止出血的作用。LPA基因可能拯救了靈長(zhǎng)類動(dòng)物在冰川世紀(jì)沒有因?yàn)槌鲅拦猓翘砑恿诉@個(gè)LPA基因后人類從此增加了動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。豚鼠是另一個(gè)在進(jìn)化上失去維生素C活成酶同時(shí)獲得了LPA基因的動(dòng)物。其他我們熟悉的動(dòng)物像鼠兔貓狗牛馬豬羊統(tǒng)統(tǒng)都能自主合成維生素C，也統(tǒng)統(tǒng)都沒有LPA這個(gè)基因。

LPA基因是通過復(fù)制刪切纖維蛋白溶酶原基因PLG衍生出而來，它保留了部分PLG片段同時(shí)完全刪除了編碼酶活性的部份，然后其中第四個(gè)外顯子又自身重復(fù)成為多個(gè)拷貝稱為Kringle IV repeat（KIV2)。LPA基因所含的KIV2拷貝數(shù)目不同造成了LPA基因的長(zhǎng)短多態(tài)性，最短的LPA基因只含2個(gè)拷貝KIV2，而最長(zhǎng)的超過40個(gè)拷貝。人群中存在各種長(zhǎng)度的LPA基因，幾乎是呈正態(tài)分布。非洲人群攜帶較短的LPA比較多，亞洲人群攜帶較長(zhǎng)的LPA比較多。LPA基因的長(zhǎng)短決定了血液中Lp(a)濃度的高低，LPA基因越短，Lp(a)濃度就越高，出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化越早。鮑林假設(shè)認(rèn)為人類之所以會(huì)患動(dòng)脈粥樣硬化是進(jìn)化過程中兩害相權(quán)取其輕的結(jié)果。進(jìn)化過程選擇性保留了LPA基因讓人類的祖先靈長(zhǎng)類動(dòng)物在嚴(yán)重缺乏維生素C的環(huán)境下沒有因?yàn)槌鲅劳觯掖嫦聛淼撵`長(zhǎng)類動(dòng)物因此保留了LPA基因。作者認(rèn)為L(zhǎng)PA基因在進(jìn)化的早期都是短型的，會(huì)產(chǎn)生很高的Lp(a)，防止出血的效果很好，但是太容易造成早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗塞了。隨后的進(jìn)化過程中，冰川紀(jì)結(jié)束，靈長(zhǎng)類動(dòng)物又能獲得足夠的維生素C了，因此不會(huì)因?yàn)閴难《劳觯簿筒恍枰狶PA基因所產(chǎn)生的Lp(a)了。這時(shí)那些復(fù)制過程中偶然增加KIV2拷貝數(shù)目的LPA基因變異有了進(jìn)化選擇優(yōu)勢(shì)，那些獲得較長(zhǎng)LPA基因的人不會(huì)年紀(jì)輕輕就死于心血管病了，壽命變得更長(zhǎng)，這就形成了今天我們觀察到的LPA基因有長(zhǎng)有短的多態(tài)性。總體來說亞洲人有長(zhǎng)LPA變異的人最多，非洲人有短LPA的人最多，這也可能是亞洲人壽命相對(duì)其他種類來說較長(zhǎng)的原因。

LPA基因特別長(zhǎng)的人身上幾乎測(cè)不到Lp(a)，這些人得心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)低。LPA基因的變長(zhǎng)有可能是進(jìn)化過程在選擇性的降低Lp(a)的負(fù)面作用。Lp(a)的濃度幾乎完由LPA基因的長(zhǎng)短決定，基因越短，濃度越高。基本不受飲食和鍛練改變，目前也沒有藥物可以降低Lp(a)水平。而且每個(gè)人的兩條LPA基因通常也是不一樣長(zhǎng)，血液中的Lp(a)濃度主要由短的那條LPA基因決定。Lp(a)的真實(shí)生理功能并不清楚，人和人之間Lp(a)濃度差距可以高達(dá)千倍，在有些人身上幾乎一點(diǎn)都檢測(cè)不到，而在另一些人身上Lp(a)可以高達(dá)200-300mg/dL，這暗示著我們的身體可能完成不需要Lp(a)的功能，至少是在現(xiàn)在人類生活的環(huán)境下。因?yàn)槔鲜蟾揪蜎]有LPA這個(gè)基因，所以無從做基因刪除小鼠(knockout mouse)來驗(yàn)證LPA的功能。但現(xiàn)實(shí)生活中存在完全喪失LPA基因表達(dá)的人，雖然這些人的血液中完全檢測(cè)不到Lp(a)，但是他們都活得好好的沒啥毛病，相反Lp(a)高的容易發(fā)生心肌梗塞。這從另一個(gè)側(cè)面說明了LPA基因的產(chǎn)生只是進(jìn)化過程中生物面對(duì)一種特殊生活環(huán)境的選擇（例如冰川紀(jì)嚴(yán)重缺乏維生素C)，這種特殊生活環(huán)境消失后，LPA基因真正用途也就不被需要了。

不過有一項(xiàng)日本的研究發(fā)現(xiàn)，Lp(a)特別低的人得腦溢血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。我們前面講過亞洲人群有LPA短型的人比歐美人群要少得多，而且有LPA長(zhǎng)型的人要多得多，這就是說亞洲人群Lp(a)的濃度相對(duì)比歐美人要低。有一個(gè)事實(shí)很值特注意，亞洲人腦溢血的發(fā)病率大約是歐美人的4倍，Lp(a)低很有可能是一個(gè)原因。

參與動(dòng)脈粥樣硬化形成和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的基因有將近100個(gè)，這里只是給大家建立一個(gè)概念，就不一一細(xì)述了。

且聽下回分解

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說膽固醇
（三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)

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