臨門一腳和三期臨床

足球比賽里的臨門一腳十分關鍵因為這是整個進攻的最后一步，也是進球的唯一機會。但失敗則基本把球權交給對手，自己面臨失分境地。臨門一腳的質量不僅和這一腳射的水平有關，更和這一腳之前的工作關系密切。如果你進攻速度太慢，防守方不僅擺好陣形，還有時間向觀眾招手致意，那你的成功率就低了。反之如果防守方陣形被打亂，隊員疲于奔命，動作變形，你則可以輕松破門。所以臨門一腳的水平是自后場開始的準備工作質量的體現(xiàn)。前期工作質量差則可能導致臨門一腳沒有角度、沒有距離、動作勉強，成功率自然低。

新藥開發(fā)有個類似過程，只是籌碼和回報不同。三期臨床相當于臨門一腳。因為三期臨床是最為耗時、最為昂貴的一步，所以沒有必要到三期臨床才回答的問題應該在前面更便宜的時候全部解決好。尤其是最不確定的因素應該在便宜的階段搞定。三期臨床雖然結果最可靠但失敗也最痛苦，所以不要陷入一切問題到三期臨床解決的陷阱。項目的核心假說應該在更早、更便宜的階段去風險。當然有些假說只能在三期臨床驗證，比如降血脂和心血管事件風險的關系。這種風險高度置后的項目有自己的比賽規(guī)則，是否參與這種藥物開發(fā)的競爭是個portfolio問題。

但現(xiàn)在有很多項目沒有在三期臨床之前干凈徹底的去風險，導致不必要失敗。比如DMD藥物drispersen由于毒性限制只能用較低的6毫克/公斤劑量，二期臨床顯示在這個劑量下病人的肌營養(yǎng)不良蛋白水平并沒有比安慰劑組增加。但肌營養(yǎng)不良蛋白水平升高是看到病人病情改善的前提，結果drispersen在近200人的三期臨床失敗（這對DMD這個罕見病來說是非常大的實驗）。著名的CETP抑制劑torcetrapib雖然能升高HDL，但也升高血壓，這在心血管事件臨床試驗中無疑是個非常不利的因素。結果ILLUMINATE失敗不僅令輝瑞損失8億美元，關閉AA，CEO走人，甚至對證實或證偽HDL假說沒有任何幫助，因為所用的化合物不能干凈地升高HDL。昨天談到的Breo故事的性質也差不多。

如果公司一貫這樣拖泥帶水，三期臨床失敗率會超過平均值。制藥行業(yè)其實只有一個很小的生存空間。最好的公司也有大量三期臨床失敗，最差的也有偶爾成功的例子。這和足球比賽也類似。馬拉多納、梅西也不是百發(fā)百中，趙達裕也攻破過阿根廷國家隊的大門。但是足球2：0就很難翻盤，3：0就是大勝。一個Sovaldi這樣的進球就夠讓吉利德拿世界杯了。三期臨床前工作的水平直接影響三期臨床成功率，也決定一個公司的生死存亡。