躁狂藥被拒、Acadia暴怒

2021年4月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Acadia的5HT2A受體反向激動(dòng)劑Nuplazid (通用名pimavanserin)向認(rèn)知障礙相關(guān)躁狂（DRP）標(biāo)簽擴(kuò)展申請(qǐng)被FDA給與CRL（拒絕信）待遇。這個(gè)申請(qǐng)是根據(jù)一個(gè)叫做 HARMONY的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該藥物降低65%的躁狂復(fù)發(fā)率、試驗(yàn)因此提前終止。業(yè)界普遍認(rèn)為標(biāo)簽擴(kuò)展已成囊中之物，但今年三月FDA突然聲明該試驗(yàn)有一些缺陷、當(dāng)天令A(yù)CAD暴跌40%。今天公布的信息指出雖然該藥物在帕金森人群療效顯著、但其它類(lèi)型認(rèn)知障礙患者療效不明顯，并指出試驗(yàn)人數(shù)也太少。Acadia則說(shuō)這個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和療效終點(diǎn)是FDA同意的，并要求立即與FDA開(kāi)A型會(huì)議討論下一步。一個(gè)AD相關(guān)而二期臨床作為上市申請(qǐng)的輔助證據(jù)。ACAD今天再度下滑17%。

【藥源解析】：ACAD的暴怒可以理解，因?yàn)榀熜枚崆敖K止三期臨床的藥物因療效被拒確實(shí)很少見(jiàn)。但多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為除了再做一兩個(gè)三期臨床ACAD別無(wú)選擇，多數(shù)CRL上訴以失敗告終。雖然FDA神經(jīng)藥物部最近在百健AD藥物adu上市表現(xiàn)出異常友好態(tài)度、說(shuō)與工業(yè)界合作上市新藥至關(guān)重要，但這更像一個(gè)特例。今天還有民間監(jiān)督組織要求調(diào)查FDA與百健過(guò)于親密的合作關(guān)系。總的來(lái)說(shuō)最近FDA監(jiān)管有更加嚴(yán)厲趨勢(shì)，包括逼迫多個(gè)AA上市PD-1藥物撤市和拒絕高度創(chuàng)新HIF藥物roxadustat的上市申請(qǐng)。

精分、躁狂是新藥研發(fā)的一個(gè)重災(zāi)區(qū)之一，多年沒(méi)有新機(jī)理藥物上市，多數(shù)玩家已經(jīng)退出這個(gè)領(lǐng)域。老藥都有比較嚴(yán)重副作用，尤其是運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙令患者用藥后顯得動(dòng)作笨拙、使用障礙很大。隨著人口老齡化以阿爾茨海默癥為主的認(rèn)知障礙患者大幅度增加。認(rèn)知障礙只是一類(lèi)更復(fù)雜綜合征的一個(gè)表現(xiàn)，這些患者通常伴隨失眠、抑郁、躁狂等并發(fā)癥狀。全面改善所有這些癥狀、尤其認(rèn)知障礙現(xiàn)在還不現(xiàn)實(shí)，能改善部分癥狀也對(duì)患者有很大幫助。躁狂雖然年輕人也可能得、而且也有不少成熟的躁狂藥物，但老年DRP的病理相對(duì)獨(dú)特、需要有針對(duì)性的藥物。不僅躁狂，失眠、抑郁等癥狀同樣需要針對(duì)這個(gè)人群的新藥，比如默沙東的Suvorexant是唯一批準(zhǔn)用于AD患者失眠的藥物。

正是因?yàn)橛羞@個(gè)市場(chǎng)需要，ACAD才從PD患者躁狂入手、并于2016年成功上市。Acadia在90年代用一個(gè)叫做R-SAT的篩選模型通過(guò)對(duì)130，000化合物庫(kù)的篩選找到一個(gè)選擇性的5羥色胺受體2A亞型反向激動(dòng)劑活性的先導(dǎo)物，經(jīng)過(guò)優(yōu)化成為Nuplazid。其實(shí)很多傳統(tǒng)精分藥物也有5HT2A受體拮抗劑功能，Nuplazid雖然藥理上與這些便宜老藥有一定區(qū)分、但優(yōu)勢(shì)也是很難證明的。ACAD從AD相關(guān)躁狂入手一方面確實(shí)這個(gè)較大患者群確實(shí)有需求，另一方面也是想避開(kāi)已經(jīng)有一些藥物的躁狂主戰(zhàn)場(chǎng)。

即使在AD相關(guān)躁狂這個(gè)療效最明顯的人群Nuplazid效果也不算驚艷，做了三個(gè)三期臨床試驗(yàn)只有一個(gè)成功。而且91位使用Nuplazid的患者有5人發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、其中一人死亡，Nuplazid因此獲得黑框警告。Nuplazid一個(gè)嚴(yán)重副作用是頭暈引起的摔倒事件增加，這對(duì)老年人來(lái)說(shuō)是個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。2018年一個(gè)非盈利機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)Nuplazid上市不到一年已有244位使用該藥物患者死亡，雖然后來(lái)并未證明是用藥引起但也令A(yù)CAD股票下跌20%。那個(gè)AD相關(guān)躁狂的二期臨床是個(gè)單中心臨床，當(dāng)年還鬧出篡改一級(jí)終點(diǎn)故事、把沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)區(qū)分的第12個(gè)月改成了第6個(gè)月。總的來(lái)說(shuō)Nuplazid是個(gè)窗口有限藥物，面對(duì)的是百病纏身的人群、下一個(gè)三期臨床結(jié)果是很難預(yù)測(cè)的。

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