從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)

2021年4月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 沈驪 GB HealthWatch

By 沈驪 GB HealthWatch

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第五章：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)的要義在于有的方矢，在基因檢測(cè)的基礎(chǔ)上把疾病預(yù)防提到最早最有針對(duì)性。從生物學(xué)的角度可以這么描述：我們所有的人生下來(lái)都會(huì)患上一個(gè)共同的疾病，這個(gè)病就是動(dòng)脈粥樣硬化。沒有一個(gè)人能夠逃脫，只是這個(gè)病的病程很長(zhǎng)，從出生就開始，早期隱避沒有癥狀；極少數(shù)基因組合特別差又沒有極早診斷治療的人，50歲以前可能發(fā)病，突發(fā)心肌梗塞或腦卒中；大多數(shù)人會(huì)在50歲到90歲之間陸續(xù)發(fā)病；在現(xiàn)實(shí)的醫(yī)療條件下，一小部分有極佳基因組合的人可能把發(fā)病時(shí)間推遲到120歲。目前還沒有任何藥物可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，但是可能減緩進(jìn)程；如果精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)得到充分的發(fā)展和應(yīng)用，讓診斷預(yù)防和治療一條龍執(zhí)行得早執(zhí)行得精準(zhǔn)恰當(dāng)，是有可能幫助大多數(shù)人在現(xiàn)有的平均壽命基礎(chǔ)上更健康的多活20年，讓100歲成為常態(tài)。

圖1. 精準(zhǔn)時(shí)代分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)原理完全整合到數(shù)字化的生活中，在不知不覺間達(dá)到最佳的疾病預(yù)防效果。

我們?cè)谇懊嫠恼轮蟹謩e介紹了動(dòng)脈粥樣硬化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)和病理過(guò)程。我們可以清晰的看到，只要身體的各器官組織需要用膽固醇構(gòu)建細(xì)胞膜，合成負(fù)責(zé)身體每天運(yùn)著的甾體激素，只要膽固醇供應(yīng)鏈依賴血液循環(huán)搞運(yùn)輸，只要人還活著心臟在跳血液在流動(dòng)，我們就沒有人能夠逃避動(dòng)脈粥樣硬化的命運(yùn)。動(dòng)脈粥樣硬化的程度與年齡成正比，與血液中膽固醇的濃度成正比，與高血壓成呈正相關(guān)，與吸煙呈正相關(guān)，與男性性別呈正相關(guān)。更準(zhǔn)確的說(shuō)，與這些因素的終生累積劑量呈正比，可以簡(jiǎn)化的表示為，終生累積劑量=（年齡X濃度）。這樣，假設(shè)一個(gè)人攜帶有家族性高膽固醇癥基因突變，從小膽固醇就很高在190mg/dL水平，那么這個(gè)人在40歲的時(shí)候血管內(nèi)壁所面對(duì)過(guò)的膽固醇累積總劑量就相當(dāng)于一個(gè)正常人（假設(shè)膽固醇是100mg/dL) 在76歲所面對(duì)過(guò)的累積總劑量。這就難怪那些有高膽固醇血癥基因突變的病人如果沒有及早實(shí)施降膽固醇治療，男的55歲以前女在60歲以前發(fā)生心肌梗塞事件的幾率是普通人的13-20倍。而如果有這些突變的人被早期診斷，從青少年時(shí)期起就開始釆用降膽固醇藥物和飲食治療，臨床跟蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)這些人的心血管病癥狀出現(xiàn)的時(shí)間會(huì)推遲15-20年。除了膽固醇以外，其他的風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)因素也多半是以終生累積總劑量的方式加快或減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)-如何減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程
在討論下面內(nèi)容前作者特此申明，作者本人既不是執(zhí)照醫(yī)生，也不是執(zhí)照營(yíng)養(yǎng)師，作者是專注于基因營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究的分子生物學(xué)家。以下內(nèi)容旨在為讀者解析基本概念，討論可實(shí)施方法的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，不應(yīng)作為醫(yī)學(xué)推薦使用。

圖2. 動(dòng)脈粥樣硬化

在第三章我們?cè)敿?xì)介紹過(guò)動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，包括動(dòng)脈血管壁的損傷，血流動(dòng)力學(xué)的影響，脂蛋白微粒和膽固醇沉積，免疫細(xì)胞吞噬和泡沫細(xì)胞形成，炎癥反應(yīng)和鈣化，以及膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)清掃過(guò)程。這一章我們將按同樣的步驟來(lái)分析如何才能最大程度減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

控制高血壓
動(dòng)脈粥樣化病灶的起始點(diǎn)是動(dòng)脈血管壁的某些位置出現(xiàn)破損，破損的出現(xiàn)與血壓和血管轉(zhuǎn)彎分岔處的血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)。我們沒法讓血管不轉(zhuǎn)彎不分岔，我們可以做到的是避免高血壓。但是血壓不可能降得太低，只要人活著血液要流動(dòng)，破損總是會(huì)出現(xiàn)的，只是把機(jī)率降小一些，減少血管壁上的病灶數(shù)目。從基因的角度看并沒有發(fā)現(xiàn)人群中有人攜帶血壓調(diào)控相關(guān)變異造成心血管病風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重增加，觀察到的最大遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異發(fā)生在NOS3和GUCY1A1基因上，這兩個(gè)基因都是調(diào)節(jié)血管壁平滑肌的緊張度，并不直接控制血壓。為什么沒有高血壓突變大力增加動(dòng)脈粥樣硬化，作者認(rèn)為人體對(duì)血壓大幅升高和降低的容忍度很底，那此會(huì)造成大幅血壓變化的變異不被允許在進(jìn)化過(guò)程中保留下來(lái)。大多數(shù)人是年紀(jì)大了以后動(dòng)脈粥樣硬化造成血管狹窄才開始血壓升高。臨時(shí)緊張激動(dòng)也會(huì)造成高血壓，突然血壓升高也會(huì)造成對(duì)血管壁的損傷，有時(shí)還會(huì)是觸發(fā)心肌梗塞或者腦卒中的誘因。降低鈉攝入量，增加鉀攝入量和適度的體育鍛練都可以幫助降低血壓。很大一部分中國(guó)人攜帶一個(gè)ADD1基因的變異，這個(gè)基因在腎臟協(xié)助鈉離子回收，有這個(gè)基因變異的人對(duì)鹽特別敏感，多吃一點(diǎn)鹽會(huì)明顯增高血壓。在飲食方面，對(duì)中國(guó)人要特別擔(dān)心不咸醬油，有的醬油為了吃起來(lái)不咸用的是嘗不出咸味的鈉鹽，一小勺醬油的鈉含量有900mg左右。高鉀食品和利尿食品有利于降血壓。高鉀食品包括各種豆子，根莖類和綠葉蔬菜，土豆紅薯南瓜四季豆菠菜是最常見的例子。當(dāng)飲食和運(yùn)動(dòng)不足以維持良好的血壓時(shí)，藥物治療就一定要開始，并且需要每天堅(jiān)持終身服藥。

降低膽固醇
一但血管壁損傷已經(jīng)出現(xiàn)，血液中流動(dòng)的低密度脂蛋白微粒LDL的數(shù)量，大小以及它所運(yùn)載的膽固醇的多少就會(huì)很大程度決定每一個(gè)病灶的含油量和惡化程度。LDL微粒數(shù)量越多，個(gè)頭越少，問(wèn)題就越壞，因此也不單單是膽固醇量的問(wèn)題。降膽固醇，把膽固醇降到身體能容忍的最低量是目前醫(yī)學(xué)界對(duì)有高風(fēng)險(xiǎn)人群的推薦治療。有數(shù)據(jù)估計(jì)，每降低1mg/dL 低密度膽固醇LDL-C，可以得到2%降低心血管疾病死亡率的收益。對(duì)于那些攜帶有家族性高膽固醇血癥基因突變的人來(lái)說(shuō)，在青少年時(shí)期就應(yīng)該考慮降膽固醇藥物和飲食治療。對(duì)那些沒有嚴(yán)重基因突變但膽固醇水平偏高的人，可以先嘗試飲食控制，如果膽固醇仍達(dá)不到理想水平（100mg/dL)，就應(yīng)該考慮藥物治療。同樣，膽固醇水平也不可能降得無(wú)限低，如果膽固醇供運(yùn)不足會(huì)使所有的甾體激素合成不足，這包括所有的性激素和腎上腺皮質(zhì)激素，其結(jié)果是精力差性欲低下，皮膚不保水易感染。另外膽固醇降得太低的另一個(gè)副作用是增加二型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。食品對(duì)膽固醇濃度影響最大的是油脂，特別是飽和脂肪酸，高油脂飲食可能使空腹LDL-C水平增加20-30%。相反，在沒有APOE基因缺陷的情況下，適量攝入高膽固醇食品，例如吃兩個(gè)雞蛋黃對(duì)空腹LDL-C的濃度并無(wú)影響。這是因?yàn)橹舅崾歉闻K自主合成膽固醇的更好底物，而食品中攝入的膽固醇會(huì)抑制肝臟合成。過(guò)度攝入膽固醇也是不對(duì)的，例如每天吃10個(gè)雞蛋的減肥餐，過(guò)多的膽固醇進(jìn)入肝臟也會(huì)被肝臟貯存和再分泌到血液中。有APOE基因某些變異的人，包括APOE2/E2純合子，從飲食中吸收的膽固醇不能被肝臟吸收，滯留在乳糜微粒殘?bào)w中，也會(huì)嚴(yán)重增加動(dòng)脈粥樣硬化。現(xiàn)在流行的生酮飲食(ketogenic diet)，可能對(duì)減肥和降血糖都非常有效，但一個(gè)讓人擔(dān)心的風(fēng)險(xiǎn)是會(huì)升高膽固醇，特別是對(duì)那些有膽固醇代謝基因缺陷的人。正在實(shí)踐生酮飲食的人應(yīng)該跟蹤一下自已的血脂，任何造成膽固醇升高的飲食都可能是減壽的，只是膽固醇升高動(dòng)脈粥樣硬化推進(jìn)的壞處一時(shí)感覺不出來(lái)。低脂與高碳水飲食是美國(guó)心臟協(xié)會(huì)二十年前推薦的降膽固醇飲食，降膽固醇確實(shí)有效，但是這個(gè)飲食方案的副作用也顯而易見，容易肥胖和二型糖尿病隨之增加。從一項(xiàng)臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果看，低脂飲食，中等度不飽合脂肪酸飲食，和用牛油果(150g)替代部分不飽合脂肪酸的飲食等三種治療飲食(therapeutic diet)相比于普通的飲食（control diet)都能讓LDL-C下降20%，其中牛油果飲食不僅讓LDL-C下降的程度更大，而且是唯一的飲食同時(shí)也降低LDL顆粒數(shù)目。低脂飲食雖然降膽固醇的程度差不多，但LDL顆粒數(shù)目有所增加，說(shuō)明肝臟分泌VLDL數(shù)量增加。這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，低脂高碳水飲食并不是最佳方案，中等量不飽和脂肪酸加上大量植物固醇（plant sterols)是比較好的方案。植物固醇是植物中類似膽固醇的成份，在腸道中可以阻止膽固醇吸收。植物固醇高的食品包括牛油果，各種堅(jiān)果豆類和芝麻油。有很少的人會(huì)有ABCG5/ABCG8基因缺陷，這些人不能吃植物固醇。另外高纖維食品能阻止膽固醇和油脂吸收降低膽固醇，最常吃的包括燕麥和各種全谷物食品。

消除氧化自由基
吸煙會(huì)直接增加血液中氧化自由基，增加對(duì)血管壁內(nèi)膜的損傷。對(duì)于某些有SOD3基因缺陷的人，吸煙的危害會(huì)更大。

氧化自由基的問(wèn)題很大，LDL脂蛋白微粒會(huì)被氧化自由基氧化成為ox-LDL。氧化過(guò)程可以發(fā)生在血液循環(huán)中，但更多發(fā)生在滯留于血管壁夾層中的脂蛋白微粒上。ox-LDL會(huì)吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入血管壁夾層前來(lái)吞食ox-LDL，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，同時(shí)形成泡沫樣細(xì)胞，邁向動(dòng)脈粥樣硬化的里程碑。血管壁夾層中的氧化自由基來(lái)源于周圍內(nèi)皮細(xì)胞呼吸鏈泄漏的氧化自由基，可能也有炎癥反應(yīng)時(shí)免疫細(xì)胞釋放出來(lái)的氧化自由基。由于LDL是油脂分子，主要依靠LDL上的脂溶性維生素E抵擋氧化自由基。流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)攝入維生素E多的人患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)降低。但是一個(gè)分子的維生素E只能抵擋一個(gè)分子的氧化自由基，被氧化了的維生素E在體內(nèi)需要維生素C將它還原再生，才能被反復(fù)使用，所以保持強(qiáng)大的維生素C也很重要。維生素E和維生素C屬于可再生抗氧化劑，在體內(nèi)可以被身體自帶的強(qiáng)大還原系統(tǒng)源源不斷的還原再生，重復(fù)使用。身體自帶的抗氧化化系統(tǒng)通過(guò)戊糖磷酸化途徑不斷的分解葡萄糖產(chǎn)生還原劑NADPH，再通過(guò)NADPH還原再生谷胱甘肽，再通過(guò)谷胱甘肽還原再生維生素C，通過(guò)維生素C還原再生維生素E。維生素E最好從食物攝入，不建議維生素E營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，因?yàn)槭忻嫔系木S生素E營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑是合成的dl-alpha-tocopherol，只有1/8的成份是正確生物構(gòu)象，其他7/8的成份雖然也能中和氧化自由基但是可能不能在體內(nèi)被維生素C還原再生。目前為止所有使用維生素E補(bǔ)充劑的臨床實(shí)驗(yàn)都不能降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)，而且?guī)缀跻恢碌氖窃黾痈鞣N病因的死亡率。天然維生素E的最好來(lái)源是各種種子和堅(jiān)果，含量最高的是小麥胚芽油(wheat germ oil)和葵花籽油。維生素E嚴(yán)重缺乏的一個(gè)癥狀是男性不育，維生素E對(duì)精子起抗自由基保護(hù)作用。在植物中維生素E也是主要存在于芽胚和種子中。除了維生素E脂溶性抗氧化劑，還有很多植物來(lái)源的脂溶性抗氧化劑包括胡蘿卜素和原花青素等多酚化合物，這些抗氧化劑大量攝入時(shí)有一定的抗氧化作用，但是這些分子不像維生素E可以通過(guò)維生素C還原而與身體中的強(qiáng)大抗氧化系統(tǒng)衍接，這些分子與氧化自由基一對(duì)一反應(yīng)后就失去抗氧能力，不能被還原再生。
Fig3
圖3. 維生素C和維生素E在體內(nèi)被谷胱甘肽及NADPH系統(tǒng)還原再生.

加強(qiáng)膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道活性
膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)是身體中清掃多余和損壞膽固醇的通道，加強(qiáng)反轉(zhuǎn)運(yùn)通道活性可能也可以減緩動(dòng)脈粥樣硬化，不過(guò)還沒有一個(gè)藥物在這條通道上取得成功。膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道的活性與血液中高密度膽固醇HDL-C有關(guān)，一般而言這個(gè)通道活性增加HDL-C升高，但是簡(jiǎn)單的通過(guò)阻礙膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)提高HDL-C是適得其反，比如通過(guò)抑制CETP提高HDL-C。這個(gè)通道上兩個(gè)最重要的基因APOA1和ABCA1的表達(dá)水平可以分別被雌激素和維生素A調(diào)節(jié)。APOA1編碼合成的apoA1是組成HDL微粒的核心脂蛋白，HDL就像收集膽固醇費(fèi)品的小車，從肝臟出發(fā)隨血液循環(huán)去到身體各組織器官收集多余和受損的膽固醇，然后運(yùn)回肝臟再利用或消毀。動(dòng)脈粥樣硬化病灶里的膽固醇也靠HDL來(lái)清除。APOA1基因的表達(dá)部分受雌激素調(diào)節(jié)，這也是為什么女性的HDL-C水平較高（平均在60mg/mL)，比男性平均高20%(男性平均在50mg/dL)；絕經(jīng)期后女性的HDL-C水平會(huì)下降，下降大概20%到男性相當(dāng)?shù)乃健＿@個(gè)現(xiàn)象部份解釋了女性發(fā)生心腦血管病的年齡比男性晚5-10年，同時(shí)壽命也平均比男性長(zhǎng)大約五年。黃豆和其他豆類食品含有大量異黃酮（isoflavons)，又稱為植物雌激素，雄性馬大量攝入異黃酮后確實(shí)會(huì)生育力下降，異黃酮營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑能幫助有些人改善更年期綜合癥癥狀。經(jīng)常吃豆腐喝豆?jié){可能也能增高APOA1基因的表達(dá)，從而會(huì)對(duì)膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)有一定的幫助。

膽固醇反轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的另外一個(gè)重要基因ABCA1負(fù)責(zé)將細(xì)胞中多余的膽固醇泵出細(xì)胞傳遞到HDL上運(yùn)走，血管壁中沉積的膽固醇也是依靠免疫巨噬膜上的ABCA1泵出來(lái)由HDL運(yùn)送回肝臟消毀。ABCA1基因的表達(dá)主要受維生素A調(diào)節(jié)，在高膽固醇血癥的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)ABCA1不能減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的數(shù)量，但是會(huì)減小斑塊的大小。這說(shuō)明ABCA1不能影響粥樣硬化的起始，但是能夠減緩粥樣硬化的發(fā)展和惡化。在基因關(guān)聯(lián)性研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)責(zé)降解維生素A的CYP26A1基因的一個(gè)活性增強(qiáng)變異，會(huì)造成體內(nèi)活化維生素A的濃低，攜帶這個(gè)變異的人在年齡，性別和膽固醇濃度相當(dāng)?shù)臈l件下，動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊比沒有這個(gè)變異的人明顯增大，再次證明ABCA1受維生素A調(diào)節(jié)，增加ABCA1的表達(dá)可以減小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小。更進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，給小鼠喂食胡蘿卜素也會(huì)使動(dòng)脈粥樣斑塊縮小，但是小鼠模壁同時(shí)刪除BCO1基因后，胡蘿卜素的保護(hù)作用也就消失了。胡蘿卜素是維生素A的前體，在體內(nèi)需要經(jīng)過(guò)BCO1基因編碼的酶轉(zhuǎn)化后成為視黃醇（retinol)才有生物活性，刪除BCO1基因后胡蘿卜素失去保護(hù)作用進(jìn)一步說(shuō)明保護(hù)作用是通過(guò)維生素A增加ABCA1基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。胡蘿卜素在綠葉蔬菜紅蘿卜紅薯南瓜中很豐富，但是紅胡蘿卜素是脂溶性分子，必須和油脂混合在一起才能被吸收。啃新鮮紅蘿卜幾乎吸收不到什么胡蘿卜素，白水煮青菜也很難獲得胡蘿卜素，對(duì)于維生素A胡蘿卜素來(lái)說(shuō)在肉湯油湯中煮熟煮爛會(huì)增加40倍的吸收。人群中有不少一部分人攜帶BCO1基因的變異，這些人轉(zhuǎn)化胡蘿卜素成為視黃醇的能力有限，最好直接攝入動(dòng)物來(lái)源的維生素A(視黃醇）。蛋黃，豬肝，魚肝油和全脂牛奶含有豐富的活性維生素A視黃醇，在美國(guó)超巿里賣的牛奶豆?jié){和其他代奶制品都添加過(guò)視黃醇，但是家里自制的豆?jié){是缺乏視黃醇的。

這里可以看到，豆腐青菜紅薯等看似又便宜又大量的家常食品，在減緩動(dòng)脈粥樣硬化的功能上，包含著深刻的分子生物學(xué)原理。

適度運(yùn)動(dòng)但避免過(guò)度運(yùn)動(dòng)
動(dòng)脈血管壁上的物理?yè)p傷是動(dòng)脈粥樣硬化的起始，那么我們不禁會(huì)問(wèn)體育鍛練時(shí)心跳加快，血流加快速，血壓升高，是不是也會(huì)增加對(duì)血管壁的損傷，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成？流行病學(xué)的研究結(jié)果顯示，適當(dāng)體育鍛練可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。那么高強(qiáng)度體育運(yùn)動(dòng)是增加還是減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呢？有研究顯示，在馬拉松運(yùn)動(dòng)員中，如果有家族性高膽固醇血癥，這些運(yùn)動(dòng)員的動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)更顯著。但是如果發(fā)生心肌梗塞，運(yùn)動(dòng)員比非運(yùn)動(dòng)員死亡率低。究其原因是長(zhǎng)期鍛練的過(guò)程中，因?yàn)閯?dòng)脈狹窄造成的心肌供養(yǎng)不足會(huì)促使補(bǔ)嘗性小動(dòng)脈血管增生，當(dāng)冠狀動(dòng)脈堵塞時(shí)，增生的小血管會(huì)承擔(dān)部份供血供氧，降低心肌缺血猝死風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)稱為測(cè)量運(yùn)動(dòng)員心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)（Measuring Athlete's Risk of Cardiovascular events (MARC)）的研究釆用CT掃描評(píng)估中年運(yùn)動(dòng)員冠狀動(dòng)脈硬化程度，包括CT掃描檢測(cè)鈣化斑塊和冠狀動(dòng)脈造影。這項(xiàng)研究有284名運(yùn)動(dòng)員參加，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)員比非運(yùn)動(dòng)員的血管壁上有更多動(dòng)脈粥樣硬化鈣化斑塊，男運(yùn)動(dòng)員比女運(yùn)動(dòng)員有更多鈣化斑塊，鈣化程度和數(shù)量隨運(yùn)動(dòng)員一身運(yùn)動(dòng)總量(life long excise volume )的增加而增加。比較不同種類的運(yùn)動(dòng)，騎自行車的運(yùn)動(dòng)員動(dòng)脈鈣化程度最低，跑步運(yùn)動(dòng)員動(dòng)脈鈣化程度最高，其他種類的運(yùn)動(dòng)員在這兩者之間。雖然動(dòng)脈鈣化一定是動(dòng)脈粥樣硬化病變，但是這些運(yùn)動(dòng)員并沒有發(fā)生急性心肌梗塞，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)員的鈣化斑塊比較穩(wěn)定，不容易破裂。這項(xiàng)研究也顯示運(yùn)動(dòng)員身上的動(dòng)脈硬化斑塊比較簡(jiǎn)單干凈，沒有太多油脂沉積和炎癥。

作者認(rèn)為，如果你有家族性高膽固醇血癥，或者Lp(a)特別高，這兩樣都會(huì)大大加速膽固醇在動(dòng)脈血管壁破損處的貼附，加速動(dòng)脈粥硬化的進(jìn)程。長(zhǎng)期并且高強(qiáng)度體育鍛練對(duì)這部份人可能是弊大于利。這部份人建議極積就醫(yī)尋求降低膽固醇和高血壓治療，保持適度但避免高強(qiáng)度體育鍛練，堅(jiān)持每年體檢，警惕心血管病癥兆。

圖4. 分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)減緩動(dòng)脈粥樣硬化

以上內(nèi)容可以總結(jié)為簡(jiǎn)單的幾點(diǎn)：
1. 避免高血壓，如果靠食品和運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)不夠，就需要吃藥。
2. 降低膽固醇，如果光靠食品不夠就需要吃藥。
3. 戒煙，不過(guò)度飲酒，享受生活保持心情舒暢。
4. 攝入充分的新鮮瓜果疏菜，外加小量的堅(jiān)果以獲取充足的抗氧化劑維生素C和維生素E。多吃豆腐青菜紅薯南瓜五谷雜糧，少吃大油大肉；雞蛋牛奶和魚可以天天有, 補(bǔ)充一點(diǎn)omega-3。
5. 適當(dāng)鍛練但避免過(guò)度鍛練，特別是膽固醇特別高的人。
6. 阿斯匹林是預(yù)防急性心肌梗塞最有效的，但是對(duì)于Lp(a)特別低的人，長(zhǎng)期服用要考慮腦溢血風(fēng)險(xiǎn)。

降膽固醇藥物的工作原理
他汀類降膽固醇藥物從八十年代開始推廣和普及，是近三十年人類平均壽命顯著增長(zhǎng)的最主要原因。他汀類藥物的作用機(jī)制是通過(guò)抑制內(nèi)源性膽固醇合成通道上的限速酶，HMG-CoA 還原酶，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，致使細(xì)胞內(nèi)部膽固醇濃度下降。我們?cè)诘诙轮v過(guò)肝臟負(fù)責(zé)身體中所需膽固醇的合成和調(diào)度分配，肝細(xì)胞內(nèi)有一套精密的生物反饋系統(tǒng)來(lái)監(jiān)測(cè)和決定是否開啟膽固醇自主合成，是否增加回收血液循環(huán)中的膽固醇。這套反饋系統(tǒng)依賴細(xì)胞內(nèi)膽固醇的濃度為開關(guān)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度變低，膽固醇感應(yīng)蛋白就會(huì)被激活，相反就會(huì)被抑制。當(dāng)他汀類藥物抑制了肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成，細(xì)胞內(nèi)部的膽固醇濃度降低，膽固醇感應(yīng)蛋白激活，進(jìn)入到細(xì)胞核啟動(dòng)一系列基因表達(dá)，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白受體LDLR數(shù)量增加，從而增加肝臟從血液中回收低密度脂蛋LDL，結(jié)果LDL-C濃度下降。

他汀類藥物是效果最好價(jià)格最便宜的降膽固醇藥物，對(duì)大多數(shù)人來(lái)說(shuō)安全性也非常好。但他汀類藥物對(duì)那些攜帶有LDLR基因雙突變的人沒有效果。因?yàn)樗☆愃帉?shí)際上是靠增加細(xì)胞膜上LDLR的數(shù)量來(lái)達(dá)到降低膽固醇療效，如果兩條染色體上的LDLR基因都突變失活了，增加數(shù)量也沒有用。另外，他汀類藥物不能降低Lp(a)的那部份LDL-C。我們?cè)诘谒恼略敿?xì)講過(guò)Lp(a)，它比普通的LDL更壞。因?yàn)長(zhǎng)p(a)的清除主要不是通過(guò)肝細(xì)胞膜上的LDLR，所以他汀類藥對(duì)降低Lp(a)無(wú)效。如果一個(gè)人Lp(a)很高，服用他汀類藥物后可以降低由普通LDL運(yùn)載的那部份膽固醇，但是由Lp(a)運(yùn)載的那部份膽固醇就下不去了。現(xiàn)在Lp(a) 高還沒有藥物可以治療，也不受飲食和鍛練影響，對(duì)于Lp(a)特別高的病人，現(xiàn)在唯一的治療方法是體外脫脂法，但這個(gè)治療很麻煩很貴，運(yùn)用得很少。可以看出降Lp(a)是一個(gè)很大并且尚未滿足的需求，治藥公司也沒閑著，已有好幾家公司正在開發(fā)RNAi藥物。脂蛋白a是肝臟合成的蛋白質(zhì)，應(yīng)該說(shuō)特別適合作為RNAi藥物的靶點(diǎn)。

有一部份人對(duì)他汀類藥物不耐受，最主要的問(wèn)題是肌肉疼痛。造成肌肉疼痛的原因有多種，最常見的一類是藥物進(jìn)入肝臟受阻，造成血藥濃度太高；另一類是線粒體不能用長(zhǎng)鏈脂肪酸為燃料，肌肉本身容易疲勞。SLCO1B1基因上的某些變異是造成肌肉疼的最常見原因。SLCO1B1基因編碼一個(gè)細(xì)胞膜上的分子轉(zhuǎn)運(yùn)泵(solute carrier organic anion transporter)，這個(gè)泵負(fù)責(zé)將血液中的他汀類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肝臟。肝臟既是他汀類藥的靶向組織，也是代謝降解藥物的組織。SLCO1B1基因變異失活結(jié)果導(dǎo)致他汀類藥物在血液中的半衰期增長(zhǎng)，血液中statin濃度過(guò)高，進(jìn)入肌肉細(xì)胞造成肌肉毒性。大約有15-20%的人服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類藥物會(huì)出現(xiàn)不同程度的肌肉疼痛。SLCO1B1 gene, c.521T>C是最常見的會(huì)導(dǎo)致肌肉疼痛的變導(dǎo)，20%亞洲人有這個(gè)變異。攜帶SLCO1B1變異的人，可以降低他汀類藥物的起始劑量，然后逐步升高劑量以尋求達(dá)肌肉能夠忍受的可降低膽固醇的最佳劑量，但不應(yīng)該放棄用藥。另外，也可以選擇耐受性較好的他汀類藥物，比如普伐他汀(fluvastatin）肌肉疼痛較少，而辛伐（simvastatin）降膽固醇效果最好，但是更容易發(fā)生肌肉痛。另外，可以考慮非他汀類降膽固醇藥依澤替米貝(Ezetinibe)和飲食輔助降膽固醇。一些會(huì)加重他汀類藥物肌肉疼痛的基因與氧化長(zhǎng)鏈脂肪酸有關(guān)，包括CPT2和CPT1A ，這些基因上的某些變異會(huì)造成肌肉細(xì)胞不能很好的燃燒脂肪作為能量，在禁食或長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)的情況下，肌肉細(xì)胞中葡萄糖耗盡，但又不能用脂肪作為能量，再加上他汀類藥物對(duì)肌肉的毒性，很容易發(fā)生肌肉疼痛。由于CPT2基因變異造成的肌肉疼痛可以通過(guò)多吃是碳水化合物，避免禁食，縮短每次運(yùn)動(dòng)的時(shí)間，運(yùn)動(dòng)前喝一點(diǎn)含糖飲料等方法來(lái)減輕肌肉癥狀。

最近幾年新出來(lái)的降膽固醇神藥應(yīng)該算PCSK9抑制劑（PCSK9 inhibitors)。有兩種類型的PCSK9抑制劑，一類是抗體，另一類是RNA干擾。兩種類型的PCSK9抑制劑都有很好的降膽固醇效果，對(duì)那些心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)很高并且已經(jīng)使用了最大劑量他汀類藥物但膽固醇仍不理想的病人，PCSK9抑制劑是最好的選擇，唯一的副作用是膽固醇有時(shí)降得太低了，增加二型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。PCSK9的抑制劑的另外一個(gè)好處是不會(huì)引起肌肉疼痛，對(duì)那些心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)很高，但又不能服用高劑量他汀類藥物的病人，PCSK9抑制劑就是必須的選擇。PCSK9抑劑最大的問(wèn)題是價(jià)錢非常昂貴，需要約$15,000一年，而他汀類僅僅幾百塊。所以多數(shù)醫(yī)療保險(xiǎn)不支付PCSK9抑制劑在普通高膽固醇病人身上使用。除了價(jià)錢問(wèn)題，PCSK9抑制不像他汀類藥可以口服，需要每?jī)傻剿闹茏⑸湟淮巍Ｗ钚鲁鰜?lái)的RNAi更方便些，可以每6個(gè)月注射一次。

PCSK9抑制劑靠增加肝細(xì)胞膜上的LDLR受體的數(shù)量增快回收血液中LDL微粒，使LDL-C下降。大家可能已經(jīng)注意到了PCSK9是會(huì)造成家族性高膽固醇血癥的基因之一，造成高膽固醇的突變是活性增加的突變(gain of function)，相反PCSK9失去活性的突變（loss of function)則會(huì)造成家族性低膽固醇血癥。正是因?yàn)樵谌巳褐杏^察到有些人PCSK9基因完全失活，但這些人除了血液中膽固醇特別低以外活得很健康。受這一觀察的啟發(fā)因此發(fā)明了PCSK9抑制劑用于降膽固醇。PCSK9參與LDLR的循環(huán)使用, 當(dāng)PCSK9活性增加，內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞的LDLR會(huì)更多的被消化掉，不能再循環(huán)回到細(xì)胞膜表面繼續(xù)使用，相反，當(dāng)PCSK9活性被抑制，LDLR不會(huì)在細(xì)胞內(nèi)被消化掉，而是更多的循環(huán)回到細(xì)胞膜表面繼續(xù)參與回收血液中的LDL微粒，從而使LDL-C降低。

他汀類和PCSK9抑制劑都是通過(guò)增加肝細(xì)胞表面LDLR的數(shù)量，從而增加肝臟對(duì)膽固醇的回收來(lái)達(dá)到降低血液中膽固醇的功效。另外一類降膽固醇藥物是通過(guò)阻礙膽固醇從腸道吸收, 最常用的是默克公司的依澤替米貝(Ezetinibe)，其作用機(jī)理為阻斷Niemann-Pick C1-like 1 （NPC1L1）蛋白質(zhì)，藉此抑制小腸吸收膽固醇。臨床上可以用於對(duì)他汀類藥物不耐受患者，或者與他汀類聯(lián)合使用進(jìn)一步降低膽固醇。

除了直接降低膽固醇的藥物外，最近出來(lái)的ANGPTL3抑制劑可以同時(shí)降低甘油三酯和膽固醇，改善心血管病風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)語(yǔ)
隨著科學(xué)的進(jìn)步和對(duì)基因-疾病的深入認(rèn)識(shí)，分子營(yíng)養(yǎng)學(xué)的原理可以整合到數(shù)字化的生活中，在不知不覺中達(dá)到最佳的疾病預(yù)防效果。這一天可能離我們并不遙遠(yuǎn)。

從基因的角度解析心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)
（一）從肝臟到心臟
（二）細(xì)說(shuō)膽固醇
（三）沒人能逃避的動(dòng)脈粥樣硬化
（四）遺傳組合
（五）精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與營(yíng)養(yǎng)學(xué)

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