FGEN玩火難圓其說(shuō)，AZN背運(yùn)禍不單行

2021年4月7日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),心血管疾病 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天EMA一位高級(jí)官員稱(chēng)阿斯列康的新冠疫苗與罕見(jiàn)凝血副作用有關(guān)、但機(jī)制不明，牛津大學(xué)則叫停了這個(gè)疫苗在青少年的臨床試驗(yàn)。同一天AZN的合作者Fibrogen宣布二者合作的貧血藥物、HIF-PH抑制劑Roxadustat提交給FDA上市申請(qǐng)材料的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤。因?yàn)槭褂昧嘶仡櫺苑纸M方法分析安全性數(shù)據(jù)、所以該產(chǎn)品比老藥阿法依伯汀心血管事件更少的結(jié)論不再成立， FGEN應(yīng)聲下跌30%。

【藥源解析】：AZN上個(gè)月痛失研發(fā)總監(jiān)，對(duì)正在崛起的腫瘤業(yè)務(wù)是個(gè)沉重打擊。新冠疫苗雖然幾個(gè)老牌勁旅都犯了不同程度錯(cuò)誤，但AZN從三期臨床劑量出錯(cuò)開(kāi)始就不斷摔跟頭。雖然凝血副作用非常罕見(jiàn)但現(xiàn)在有多種更安全的疫苗，令這個(gè)產(chǎn)品價(jià)值存疑。Roxadustat雖然是FGEN發(fā)現(xiàn)，但也是合作者AZN的重要產(chǎn)品線。該產(chǎn)品已經(jīng)在中國(guó)、日本上市，本來(lái)以為美國(guó)上市沒(méi)問(wèn)題、但去年評(píng)審日期推遲。今年三月FDA突然要求增加外部專(zhuān)家組評(píng)議，更增加了不確定性、當(dāng)天令FGEN暴跌30%。

HIF是個(gè)應(yīng)對(duì)缺氧壓力的轉(zhuǎn)錄因子。其中alpha片段在正常供養(yǎng)環(huán)境下濃度較低，因?yàn)檫@個(gè)蛋白被HIF-PH羥基化后被E3鏈接酶識(shí)別被泛素系統(tǒng)快速降解。在缺氧環(huán)境下降解速度下降，導(dǎo)致HIF功能加強(qiáng)、令很多蛋白包括血紅蛋白表達(dá)增加。抑制HIF-PH、增加HIF令機(jī)體誤以為氧氣不夠所以增加血紅蛋白合成。這個(gè)調(diào)控機(jī)制也在部分腫瘤被劫持用于增加微血管生成、促進(jìn)細(xì)胞增生、分化。其中最明顯的是RCC，有90%的RCC缺失一個(gè)叫做VHL的E3鏈接酶、導(dǎo)致HIF降解失控，增加腎癌風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在默沙東有一個(gè)收購(gòu)的HIF-2alpha抑制劑Belzutifan 即將上市。

慢性腎病（CKD）的主要癥狀之一是促紅細(xì)胞生成素（EPO）缺乏導(dǎo)致的貧血，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、艾滋病、腫瘤化療也并發(fā)貧血。這些疾病人群巨大、并呈較快增長(zhǎng)趨勢(shì)，所以HIF-PH抑制劑潛在市場(chǎng)很大。但是現(xiàn)在已經(jīng)有相對(duì)便宜的重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)產(chǎn)品能有效控制貧血、并在CKD人群改善預(yù)后，是主流治療貧血藥物。除了安進(jìn)最早的阿法依泊汀（Epogen）、 “高糖基化” 長(zhǎng)效藥物阿法達(dá)貝泊汀（Aranesp），還有日本協(xié)和麒麟公司的長(zhǎng)效產(chǎn)品NESP、和羅氏的長(zhǎng)效產(chǎn)品Mircera。這些產(chǎn)品有的已經(jīng)專(zhuān)利過(guò)期、有的接近過(guò)期，生物類(lèi)似藥可能進(jìn)一步降低價(jià)格。所以Roxadustat要按新藥賣(mài)高價(jià)需要出示一定證據(jù)。

這個(gè)證據(jù)就是安全性更好。rhEPO系列產(chǎn)品雖然增加紅細(xì)胞，但有增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的副作用。Roxadustat此前提交給FDA在不同CKD人群（需要透析、不需要透析等）的薈萃分析顯示至少在部分人群的部分心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（MACE、MACE+、全因死亡）比rhEPO低。但今天公開(kāi)的按事先確定分組標(biāo)準(zhǔn)分析則顯示所有人群、所有風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的HR上限都超過(guò)1，無(wú)法否定零假設(shè)。這令Roxadustat上市機(jī)會(huì)大大下降，也令FGEN一個(gè)月內(nèi)股票兩次跳水、給屋漏的AZN請(qǐng)了一塊連陰雨的云彩。

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