馴龍高手：一毒多能的TG6002

2021年4月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今年的AACR年會摘要今天上線，法國生物技術(shù)公司Transgene宣布將在明天公布其多功能VACV溶瘤病毒產(chǎn)品TG6002的一期臨床結(jié)果。這個OV產(chǎn)品敲除了TK、RR兩個基因，所以在腫瘤比正常細胞中復(fù)制更快、可以靜脈給藥。同時這個藥物也攜帶一個可以把5-FU前藥5-FC代謝成活性原藥的FCU1基因，患者口服的5-FC可以選擇性在已經(jīng)遭受OV打擊的腫瘤組織中轉(zhuǎn)化成5-FU、給腫瘤以雙重打擊。這個報告將介紹一個單臂一/二期臨床的結(jié)果。

【藥源解析】：5-FU是最早的抗癌藥物之一，到現(xiàn)在還是一個主要治療手段。但5-FU半衰期短、口服生物利用度低需要注射，因此前藥設(shè)計改善窗口和使用方便性的想法早就有、比如卡佩西濱就是巧妙利用腫瘤代謝環(huán)境的5-FU前藥。但是這些前藥依靠腫瘤天然的代謝酶、窗口還是有限，如果能像TG6002這樣轉(zhuǎn)染一個外來和尚窗口可能更大。TG6002展現(xiàn)了當代藥物設(shè)計的復(fù)雜性，但手里有個選擇性腫瘤轉(zhuǎn)染技術(shù)為啥選個代謝酶而不是一個殺傷力更大的蛋白有點令人費解、估計FCU1只需催化量是個考慮。需要指出5-FU本是也是一個前藥、需要在細胞內(nèi)活化。

5-FU這樣化療藥物的設(shè)計理念就是樸素地殺傷復(fù)制較快的腫瘤細胞，但實際工作機理要更復(fù)雜。有細胞毒的化合物千千萬、但臨床有效的化療藥物寥若晨星，一個主要原因是化療殺傷腫瘤后能釋放隱藏在細胞內(nèi)的各種腫瘤特異抗原、激活免疫系統(tǒng)。但很多細胞毒化合物同樣殺傷免疫細胞，所以凈結(jié)果對治療無益、只有個別化合物因為在二者之間找到一個平衡而上市成為藥物。最近有報道納米多西他賽、新型鉑類藥物PT-112都可以瘤內(nèi)給藥產(chǎn)生類似放療遠端效應(yīng)的系統(tǒng)治療活性，也有研究說失去STING的腫瘤體內(nèi)對5-FU敏感性大大下降。TG6002如果真能選擇性在腫瘤組織轉(zhuǎn)化5-FC到5-FU，僅這一個功能就可能產(chǎn)生足夠的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。

溶瘤病毒的設(shè)計思路要復(fù)雜、現(xiàn)代很多，主要是利用病毒能感染細胞這個基本性質(zhì)，然后敲除、敲入一些增加腫瘤內(nèi)復(fù)制的基因提高選擇性。但即使如此現(xiàn)在多數(shù)溶瘤病毒還是得瘤內(nèi)注射、靜脈給藥的窗口還不足夠。瘤內(nèi)給藥如果只能殺傷被病毒感染的腫瘤細胞、那對晚期轉(zhuǎn)移腫瘤的價值就有限了，所以溶瘤病毒除了選擇性殺傷腫瘤細胞還有一個更主要目的就是免疫激活。病毒進入細胞會引起免疫系統(tǒng)的注意、這本是免疫系統(tǒng)的主要工作。另外腫瘤細胞被殺傷后也會釋放腫瘤特異抗原，進一步激活免疫系統(tǒng)。像TG6002這樣還攜帶前藥激活機制的設(shè)計就更前衛(wèi)了。

瘤內(nèi)給藥OV的理想是把局部腫瘤變成腫瘤疫苗，即所謂的原位腫瘤疫苗(ISV)、以區(qū)分于外源性滅活腫瘤細胞疫苗。現(xiàn)在OV只有安進的T-Vec一個產(chǎn)品批準上市，但今年與Keytruda聯(lián)用控制晚期轉(zhuǎn)移惡黑的三期臨床未能擊敗K藥而被終止。OV的一個天然短板是免疫系統(tǒng)激活后OV藥物本身也面臨威脅、因為清除病毒是免疫系統(tǒng)的本職工作，所以O(shè)V設(shè)計有白娘子般的悲劇成分、而傳統(tǒng)藥物則沒有這個擔心。但OV具有顯著擴大治療窗口的潛力、還是腫瘤治療的一個主要前沿，另外據(jù)說現(xiàn)在已有干擾素耐受的OV產(chǎn)品。可以靜脈給藥是TG6002的另一個優(yōu)勢，但腫瘤治療最核心的還是治療窗口和OS優(yōu)勢，使用復(fù)雜、生產(chǎn)困難都是可以克服的技術(shù)障礙。

腫瘤雖然不可一世但生活也不容易、與天敵免疫系統(tǒng)長期處于對峙狀態(tài)，關(guān)系如同警匪。殺傷型腫瘤藥物成功不多主要是殺傷腫瘤同時也損傷免疫系統(tǒng)，如同拔河僵持中從雙方各剔除5名選手、凈結(jié)果不明顯。化療藥物非常擅長剔除選手，但在剔除哪邊選手這個大是大非問題上概念混亂、經(jīng)常干親者痛仇者快的事情。如果對免疫系統(tǒng)能對稍微高抬貴手、甚至激活一定免疫反應(yīng)，那么僵局可能變成一邊倒。這正是TG6002這樣新型設(shè)計的終極目標。

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