FDA研究顯示非小細(xì)胞肺癌應(yīng)答率/無進(jìn)展生存期和生存期無關(guān)：新藥開發(fā)的難題

2015年4月1日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：這個(gè)月的J. Clin. Onco.發(fā)表一篇來自FDA的論文，分析了2003-2013年間14個(gè)提交到FDA的非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)分析只選擇了比較可靠的大型（至少150人參與）有陽(yáng)性對(duì)照的實(shí)驗(yàn)，這14個(gè)實(shí)驗(yàn)共有病人12，567人參加。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床實(shí)驗(yàn)來說，總應(yīng)答率和無進(jìn)展生存期高度相關(guān)，但二者都無法預(yù)測(cè)最關(guān)鍵的臨床終點(diǎn)，即總生存期。也就是說高應(yīng)答率/延長(zhǎng)PFS和總生存期沒有任何關(guān)聯(lián)。但對(duì)12，567人的個(gè)體水平綜合分析顯示應(yīng)答病人的無進(jìn)展生存期和總生存期均長(zhǎng)于無應(yīng)答病人。

【藥源解析】：總應(yīng)答率和無進(jìn)展生存期高度相關(guān)應(yīng)該說沒有太大意外，因?yàn)檫@兩個(gè)指標(biāo)都是和腫瘤的縮小有關(guān)。但如果腫瘤縮小或復(fù)發(fā)減慢并不能最終延長(zhǎng)病人壽命，那么是否應(yīng)該根據(jù)這兩個(gè)指標(biāo)加速批準(zhǔn)新藥則成了一個(gè)關(guān)鍵問題。尤其是現(xiàn)在抗癌新藥動(dòng)輒10萬美金一年，如果只是暫時(shí)把腫瘤縮小到檢測(cè)限以下那確實(shí)不值得病人和支付部門化這么多錢。如果應(yīng)答率和無進(jìn)展生存真不足以作為批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)，癌癥藥物開發(fā)步伐則會(huì)大大減慢，因?yàn)樯嫫诘臄?shù)據(jù)需要更長(zhǎng)的臨床實(shí)驗(yàn)確定，廠家的利潤(rùn)空間因?yàn)楫a(chǎn)品壽命縮短也會(huì)降低。

從藥物開發(fā)的角度看，現(xiàn)在三期臨床前所有的優(yōu)化和選擇根據(jù)都是圍繞腫瘤縮小。如果這個(gè)核心優(yōu)化指標(biāo)不可靠，那么整個(gè)研發(fā)過程就成了擲骰子游戲。臨床前就更不用說了，很多能縮小老鼠植入腫瘤的藥物并不能縮小病人腫瘤。我們總是抱怨人與老鼠的生物結(jié)構(gòu)有差別以及實(shí)驗(yàn)用老鼠被植入腫瘤組織和天然腫瘤的區(qū)別。但如果少數(shù)能縮小人類腫瘤的藥物也不能延長(zhǎng)生存期那新藥研發(fā)可真就成了盲人騎瞎馬了，kill losers、pick winners也就都成了無稽之談。無法根據(jù)早期數(shù)據(jù)判斷輸贏、風(fēng)險(xiǎn)后置是現(xiàn)在新藥開發(fā)的致命難題之一。

當(dāng)然腫瘤縮小和生存期的弱相關(guān)也可能是假象，因?yàn)橐坏┯盟幗M和對(duì)照組的應(yīng)答有較大區(qū)別一般實(shí)驗(yàn)出于人道考慮是允許對(duì)照組交叉用藥的，這樣就不可能看到藥物對(duì)生存期的影響因?yàn)榇蠹矣玫氖峭粋€(gè)東西。另外這個(gè)分析只是針對(duì)非小細(xì)胞肺癌最近10年遞交到FDA的14個(gè)實(shí)驗(yàn)，所以只是局部數(shù)據(jù)，并不能說明其它腫瘤或如果有更多NSCLC數(shù)據(jù)這個(gè)結(jié)論不會(huì)改變。但是腫瘤縮小和生存期在這樣一個(gè)主要疾病相關(guān)這么弱的確令人擔(dān)心。

難道那些顯示生存優(yōu)勢(shì)的新藥都是靠的運(yùn)氣嗎？沒人知道。雖然不能說一個(gè)隨機(jī)化合物和IDO抑制劑有相似可能延長(zhǎng)腫瘤病人壽命，但即使IDO抑制劑真能治療腫瘤我們也不一定知道為什么，至少不能肯定地說是由于縮小腫瘤。所以在科技還不能完全指導(dǎo)新藥的發(fā)現(xiàn)時(shí)，大家就珍惜那些少數(shù)能延長(zhǎng)生存期的藥物如Opdivo吧。在某種意義上，這真是上帝的禮物。

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