SAGE-324特發(fā)性震顫二期成功

2021年4月13日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),精神疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Sage宣布其GABAA受體陽(yáng)性調(diào)控劑SAGE-324在一個(gè)特發(fā)性震顫二期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募67位特發(fā)性震顫患者，使用SAGE-324一個(gè)月比安慰劑多降低15%的上肢不自主震顫分值（36%對(duì)21%）。雖然整個(gè)試驗(yàn)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)區(qū)分都達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，但第29天區(qū)分的p=0.049、勉強(qiáng)及格。更為嚴(yán)重的是68%和38%用藥患者分別出現(xiàn)嗜睡和頭暈，導(dǎo)致38%患者退組、62%患者需要降低劑量。Sage說(shuō)這個(gè)成功比較驚險(xiǎn)，準(zhǔn)備再做一個(gè)二期臨床再?zèng)Q定是否開(kāi)始三期試驗(yàn)。

【藥源解析】：特發(fā)性震顫是最常見(jiàn)的肌肉功能障礙、美國(guó)約有6400萬(wàn)患者，雖然危害不如帕金森氏癥嚴(yán)重但也影響很多人的生活質(zhì)量。這個(gè)疾病雖然常見(jiàn)但發(fā)病機(jī)理并不清楚，到底是人體設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)還是對(duì)早期人類(lèi)生存有一定幫助(比如寒冷天氣時(shí)的熱量生產(chǎn))也不是很明確。但是人體在很多情況下如過(guò)度使用肌肉、情緒變化、和某些疾病狀態(tài)都比較容易產(chǎn)生肌肉震顫說(shuō)明這是一個(gè)離正常生理狀態(tài)很接近的一個(gè)疾病。

一般認(rèn)為特發(fā)性震顫和癲癇一樣是中樞電生理障礙造成，而Sage的中樞甾體系列藥物最早正是為罕見(jiàn)癲癇設(shè)計(jì)。雖然癲癇三期都以失敗收?qǐng)觯玈age成功上市了首款產(chǎn)后抑郁藥物Zulresso。這類(lèi)藥物分子機(jī)制是GABAA受體的陽(yáng)性別構(gòu)調(diào)控劑，意思是與這個(gè)受體的別構(gòu)結(jié)合腔結(jié)合后會(huì)增強(qiáng)GABA配體的激動(dòng)能力。因?yàn)镚ABAA受體是主要的抑制性受體，所以如果功能不足會(huì)發(fā)生癲癇、震顫這類(lèi)神經(jīng)過(guò)度活躍癥狀。中樞甾體與GABA受體一個(gè)特殊別構(gòu)腔結(jié)合、對(duì)突觸和突觸外GABA受體都有效，因此與苯并二氮卓（BZD）等傳統(tǒng)GABA激動(dòng)劑適應(yīng)癥有一定區(qū)別。一個(gè)主要區(qū)分是BZD對(duì)抑郁無(wú)效，但對(duì)中樞甾體來(lái)說(shuō)抑郁是主要適應(yīng)癥。

這兩類(lèi)藥物都對(duì)睡眠有影響，嗜睡、眩暈可以說(shuō)是機(jī)理相關(guān)副作用。不僅傳統(tǒng)失眠藥物如BZD都是GABA激動(dòng)劑，Sage自己也有SAGE-324類(lèi)似物在失眠的臨床研究中，像GABA這樣重要調(diào)節(jié)受體有多種功能不是什么意外。功能多并非限制因素、任何機(jī)理在受到干擾時(shí)都會(huì)隨著藥物劑量增加發(fā)生一系列生理變化。關(guān)鍵要知道哪些變化在較低劑量出現(xiàn)、哪些變化更可以耐受，這是選擇適應(yīng)癥的一個(gè)主要考慮。如果嗜睡首先出現(xiàn)那應(yīng)該主要考慮失眠，如果有效劑量下出現(xiàn)這么多頭暈?zāi)堑每紤]更嚴(yán)重疾病、比如重癥特發(fā)性震顫。雖然今天這個(gè)試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)生患者摔倒事件但15%患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)失衡。特發(fā)性震顫患者以老人為主，這是個(gè)不容忽視的副作用因?yàn)槔先怂さ故莻€(gè)直接影響壽命的嚴(yán)重事件。

SAGE-324并非Sage最核心資產(chǎn)，其主要產(chǎn)品是治療重癥抑郁的Sage214(Zuranolone)。去年年底百健以8.75億首付總值30億美元外加銷(xiāo)售提成與Sage在這兩個(gè)產(chǎn)品達(dá)成戰(zhàn)略合作，但Sage投資者認(rèn)為這是賤賣(mài)核心資產(chǎn)、其市值當(dāng)天下滑8%。百健在帕金森有布局，與SAGE-324這個(gè)特發(fā)性震顫有一定交叉。但百健此前在抑郁并無(wú)太多經(jīng)驗(yàn)和基礎(chǔ)設(shè)施，當(dāng)然百健主攻的神經(jīng)退行性疾病很多都有抑郁并發(fā)癥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是新藥研發(fā)的重災(zāi)區(qū)，中樞甾體雖然和炎癥組NLRP3類(lèi)似是一個(gè)廣譜技術(shù)平臺(tái)、但要把適應(yīng)癥說(shuō)出個(gè)一二三來(lái)還是需要很多艱苦的探索。

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