放療2.0：局部電場療法或延長二線轉(zhuǎn)移肺癌OS

2021年4月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),熱門話題,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Novocure 宣布他們的腫瘤治療場（TTF）療法在一個(gè)叫做LUNAR的三期臨床中期分析中顯示可能提前結(jié)束，DMC建議把534人18個(gè)月的三期縮小為276人12個(gè)月。雖然細(xì)節(jié)沒有公布但這意味著該療法療效好于預(yù)期，不需要大型試驗(yàn)就可以看出OS區(qū)分、太多患者或太長時(shí)間有悖倫理。這個(gè)變化令這個(gè)臨床縮短一年多時(shí)間，也增加了成功幾率。該中期分析根據(jù)210位患者數(shù)據(jù)，與276人的要求已經(jīng)很接近。受此消息影響NVCR和合作者再鼎分別上揚(yáng)50%和22%。

【藥源解析】：這個(gè)試驗(yàn)招募鉑類藥物耐藥的NSCLC患者，比較TTF與PD-1藥物或多西他賽聯(lián)用分別與這兩個(gè)單方的OS區(qū)分。TTF根據(jù)交替電場對(duì)細(xì)胞分裂微管結(jié)構(gòu)的影響而設(shè)計(jì)，電場轉(zhuǎn)換令極性較大的微管蛋白陣型被打亂、從而制造所謂的有絲分裂災(zāi)難（mitotic catastrophe，即細(xì)胞無法正常分裂成兩個(gè)子細(xì)胞），這和紫杉醇類微管穩(wěn)定劑機(jī)理類似。如果TTF與多西他賽都是誘導(dǎo)有絲分裂災(zāi)難，那么二者出現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)的幾率應(yīng)該較小、這個(gè)亞組對(duì)試驗(yàn)總收益貢獻(xiàn)有限。如果看到一定加合作用可能是因?yàn)門TF局部治療的優(yōu)勢，因?yàn)槔碚撋霞哟蠖辔魉悇┝靠梢赃_(dá)到同樣結(jié)果、但系統(tǒng)給藥的多西他賽耐受有限度。多西他賽當(dāng)然也可以局部給藥但小分子在腫瘤停留時(shí)間太短、而長時(shí)間輸注使用不現(xiàn)實(shí)，而TTF可以長時(shí)間使用、這個(gè)試驗(yàn)患者每天至少戴這個(gè)電療器18小時(shí)。

TTF已經(jīng)在末線GBM批準(zhǔn)，但肺癌顯然是個(gè)更大的市場。TTF本質(zhì)上與放療類似、適合治愈早期局部腫瘤，但這個(gè)試驗(yàn)是四期NSCLC的二線治療。這時(shí)局部療法只能作為姑息療法、對(duì)OS影響有限。TTF雖然設(shè)計(jì)是干擾有絲分裂，但和其它抗癌藥一樣估計(jì)真正機(jī)理要復(fù)雜很多。這個(gè)試驗(yàn)雖然排除腦轉(zhuǎn)移患者，但四期肺癌已是系統(tǒng)疾病、局部使用物理療法僅僅干擾有絲分裂估計(jì)不足以產(chǎn)生全身反應(yīng)。細(xì)胞發(fā)生有絲分裂災(zāi)難除了死亡外還可能勉強(qiáng)分裂但造成染色體異常。染色體異常的子細(xì)胞可以發(fā)生免疫原性死亡，給本來沒有受到藥物傷害的腫瘤細(xì)胞也帶來威脅。但也有研究顯示紫杉醇類藥物在治療濃度對(duì)有絲分裂影響有限，到底怎么殺傷腫瘤還不清楚。

TTF也可能通過其它機(jī)理改變局部腫瘤免疫反應(yīng)而增加了PD-1藥物療效，OS收益可能主要來自這部分患者。如果真是這樣那相當(dāng)于替放療圓了遠(yuǎn)端效應(yīng)的夢想，但另一方面隨著PD-1藥物在一線治療的普及、鉑類耐藥二線患者將越來越少。即使這個(gè)臨床成功，這個(gè)療法在PD-1耐藥人群的價(jià)值可能還需要新的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。雖然PD-1藥物與化療在NCSLC一線治療的地位已經(jīng)不容置疑，KN189可能是過去10年晚期肺癌治療最重要的臨床試驗(yàn)、根據(jù)機(jī)理和KN189的結(jié)果今天這個(gè)TTF與PD-1藥物有協(xié)同作用的幾率更大。但是PD-1藥物與微管抑制劑組合在NCSLC二線以后治療的臨床試驗(yàn)并不多，去年發(fā)表的一個(gè)小型臨床顯示在鉑類藥物進(jìn)展的NCSLC患者用K藥/多西他賽組合比多西他賽單方降低76%的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、但與PD-1藥物的區(qū)分還未知。

今天這個(gè)結(jié)果我是沒有能力預(yù)測到的，畢竟高度優(yōu)化的藥物都沒有什么選擇性和治療窗口、物理照射如何做到？另外局部療法用于四期二線NSCLC這樣頑固系統(tǒng)疾病據(jù)我所知沒有成功先例。但這正是探索新方向的價(jià)值，第10個(gè)Kras抑制劑很難有類似的意外驚喜。如果TTF真能延長OS那將是一個(gè)重要突破，也為其它局部給藥療法拓寬了道路。腫瘤治療局部給藥不僅對(duì)全身正常組織影響更小、更重要的是對(duì)控制腫瘤的主要內(nèi)源性武裝免疫系統(tǒng)損傷也更小，而健全的免疫系統(tǒng)可以根據(jù)局部腫瘤免疫反應(yīng)制造全身療效。我們現(xiàn)在藥物設(shè)計(jì)水平如同根據(jù)牛頓力學(xué)指導(dǎo)球員突破，雖然偶爾出現(xiàn)一個(gè)梅西但與力學(xué)原理通常沒有多大關(guān)系。“If you don’t know where you’re going, any road will get you there”，不拘一格降人才是最好的策略。

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