Genfit的非酒精脂肪肝（NASH）藥物GFT505二期臨床失敗，安慰劑組意外又成替罪羊

2015年3月27日 | Filed under: 要聞點(diǎn)評(píng),新藥研發(fā),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：法國生物制藥公司Genfit今天宣布其主打藥物，NASH藥物GFT505在一個(gè)二期臨床失敗。在這個(gè)274人參與的實(shí)驗(yàn)中，GFT505未能顯示比安慰劑更有效改善肝纖維化和減少肝脂肪蓄積，公司股票下跌5%。但Genfit宣稱依然對此產(chǎn)品充滿信心，并準(zhǔn)備在更嚴(yán)重NASH患者開始三期臨床。公司認(rèn)為安慰劑組的意外表現(xiàn)、入選輕度病人、和過多的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)是未能達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的原因。

【藥源解析】: 非酒精脂肪肝是一個(gè)很嚴(yán)重的疾病，據(jù)說按現(xiàn)在的發(fā)展趨勢會(huì)成為以后肝移植的最重要誘因。尤其在丙肝即將被征服之后，NASH可能會(huì)成為最大的肝病市場。據(jù)估計(jì)美國有5%人口有非酒精脂肪肝，但現(xiàn)在尚無批準(zhǔn)藥物。這個(gè)領(lǐng)域Intercept是領(lǐng)頭羊，其主打產(chǎn)品OCA今年年初獲FDA突破性藥物地位。去年OCA在一個(gè)二期臨床因療效太好被提前終止，股票一天暴增3倍，當(dāng)天創(chuàng)造40億美元市值。Genfit一直被認(rèn)為是Intercept的主要競爭者之一，但今天的結(jié)果令其前景看衰。這樣Intercept在NASH這個(gè)大病種就有了較大優(yōu)勢，專家認(rèn)為今天的實(shí)驗(yàn)結(jié)果增加了Intercept被某大藥廠收購的可能。有謠言說諾華、賽諾菲、沙爾有意參與。

NASH近年來開始受到制藥工業(yè)的重視，增長速度相當(dāng)引人注目。今年一月吉利德科學(xué)以4.7億美元收購德國生物制藥公司Phenex，正是為了其尚在二期臨床的法尼酯X受體激動(dòng)劑PX-104。專科藥物廠家Shire也以2.6億美元收購Lumena進(jìn)入NASH。丙肝藥物公司Enanta和Conatus也是NASH競爭的參與者。

非酒精脂肪肝是代謝綜合癥在肝臟的表現(xiàn)，胰島素耐受和炎癥是主要誘因，但減緩肝纖維化是主要的療效指標(biāo)。以前用胰島素增敏劑發(fā)現(xiàn)可以改善肝臟脂肪蓄積和炎癥但并未轉(zhuǎn)化為緩解肝纖維化。GFT505是PPAR alpha和delta雙激動(dòng)劑。這類核受體生物功能極其復(fù)雜，想干凈地改善脂代謝絕非易事。

今天Genfit在實(shí)驗(yàn)失敗后的辯解也令投資者頗為不滿。實(shí)驗(yàn)是他們自己設(shè)計(jì)的但失敗后卻后悔病人人群不對、實(shí)驗(yàn)點(diǎn)太多。安慰劑組意外表現(xiàn)好是制藥企業(yè)在臨床實(shí)驗(yàn)失敗后常用的借口，但這基本是自欺欺人，沒人會(huì)買賬。當(dāng)安慰劑組意外更差時(shí)極少公司會(huì)說看到的療效可能是這個(gè)原因，比如上周五說到的阿爾茨海默藥物aducanumab。另一個(gè)常見伎倆是亞組分析。今天Genfit宣布如果去除輕度病人（也是表現(xiàn)出乎意料的人群）實(shí)驗(yàn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，但除非有足夠的科學(xué)根據(jù)這基本上是先打槍后畫靶子。Genfit如果真的繼續(xù)三期臨床那無異于飛蛾撲火。

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