論持久戰(zhàn)：Theseus腫瘤全程用藥戰(zhàn)略

2021年4月16日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：本周開發(fā)泛變異激酶抑制劑的生物技術(shù)公司Theseus Pharmaceuticals宣布獲得1億美元B輪融資，同時(shí)也在AACR年會(huì)上公布了主打產(chǎn)品THE-630在KIT變異驅(qū)動(dòng)GIST的臨床前研究結(jié)果。創(chuàng)始人之一莎士比亞說現(xiàn)在很多變異基因驅(qū)動(dòng)腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法活性不夠廣泛、無法有效應(yīng)對(duì)變異，而他們的評(píng)價(jià)平臺(tái)可以優(yōu)選對(duì)各種耐藥變異驅(qū)動(dòng)蛋白有效的廣譜藥物。除了泛cKIT抑制劑Theseus還有四代EGFR抑制劑和另一個(gè)未公開靶點(diǎn)在開發(fā)中。Theseus由OrbiMed 孵化、本輪融資由Foresite Capital領(lǐng)投。

【藥源解析】：靶向藥物是腫瘤治療的主要前沿之一，因?yàn)榘邢虻氖侵辉谀[瘤才有的變異蛋白、如果藥物與野生蛋白有足夠選擇性那么治療窗口可能比化療更大。但是隨著數(shù)十種靶向療法藥物的上市這個(gè)策略的弱點(diǎn)也逐漸顯示，一個(gè)問題是OS優(yōu)勢(shì)通常較小、這可能與交叉用藥有關(guān)。另一個(gè)主要缺點(diǎn)是應(yīng)答不夠持久，腫瘤很快就想出辦法用變異蛋白驅(qū)動(dòng)生長(zhǎng)。腫瘤發(fā)展到引起醫(yī)生注意程度的時(shí)候通常已經(jīng)修煉很長(zhǎng)時(shí)間，不僅主流克隆獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)、還有很多預(yù)備克隆也同樣甚至更加惡性。清除主流克隆會(huì)令受到冷落的變異克隆發(fā)展成為新主流，耐藥是個(gè)普遍現(xiàn)象。

最早的靶向療法之一是EGFR抑制劑，這個(gè)靶點(diǎn)到現(xiàn)在還是肺癌的一個(gè)主要前沿。EGFR經(jīng)歷了一二三代藥物，現(xiàn)在的三代抑制劑對(duì)多種變異有效、已經(jīng)覆蓋多數(shù)EGFR變異肺癌晚期一線二線和早期手術(shù)后維持療法，成為少有的全程藥物。但是三代EGFR抑制劑也會(huì)產(chǎn)生耐藥，耐藥后的變異EGFR成藥性顯著下降、現(xiàn)在尚無上市藥物用于這個(gè)人群。其它變異蛋白驅(qū)動(dòng)腫瘤面臨同樣問題，所以對(duì)于靶向藥物來說從上市第一天起就得考慮應(yīng)對(duì)耐藥策略。靶點(diǎn)選擇是新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)主要瓶頸，多數(shù)新靶點(diǎn)藥物到了臨床發(fā)現(xiàn)其實(shí)對(duì)疾病沒有影響。而確證靶點(diǎn)的耐藥變種則是相對(duì)可靠的新靶點(diǎn)，腫瘤選擇這些變種作為新一代領(lǐng)導(dǎo)必有原因、靶向這類蛋白幾乎可以肯定會(huì)有效。

有人說這道高一尺魔高一丈、啥時(shí)候是個(gè)頭呢？多數(shù)靶點(diǎn)這個(gè)問題沒有答案，但是理論上腫瘤細(xì)胞的花樣是有限的。即使巴西這樣足球強(qiáng)國(guó)要選出10支世界杯球隊(duì)也是有困難的，盡管一二三隊(duì)都可能打入復(fù)賽。像CML這種10號(hào)隊(duì)員一感冒整個(gè)隊(duì)伍就潰不成軍的例子也是有的。Theseus公開的信息有限，似乎主要平臺(tái)是分析腫瘤細(xì)胞各種變異蛋白組成和基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。設(shè)計(jì)廣譜激酶抑制劑當(dāng)然可以做到，但是每增加一個(gè)目標(biāo)靶點(diǎn)也會(huì)增加一些脫靶蛋白活性。邊際遞減效應(yīng)很快就會(huì)令這個(gè)策略窗口縮小到與化療相當(dāng)?shù)乃剑邢蛞簿褪チ艘饬x。當(dāng)然這個(gè)邊際在哪每個(gè)靶點(diǎn)都不同、和設(shè)計(jì)技術(shù)也有關(guān)，需要實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

腫瘤殺傷不是一錘子買賣，耐藥驅(qū)動(dòng)蛋白的出現(xiàn)只是需要考慮的因素之一。腫瘤細(xì)胞死亡過程并非哎呀一聲向后便倒，而是有足夠時(shí)間安排后事、合成釋放各種激活腫瘤再生因子。這里面很多運(yùn)作可能是劫持了傷口愈合的生理機(jī)制，所以腫瘤也叫永不愈合的傷口。癌癥治療需要當(dāng)作持久戰(zhàn)爭(zhēng)對(duì)待，不能總盯著一場(chǎng)戰(zhàn)役的勝負(fù)、尤其要避免贏了戰(zhàn)役輸了戰(zhàn)爭(zhēng)的策略。一個(gè)有趣的新策略是所謂的適應(yīng)療法，即不殺光腫瘤、而是只把腫瘤控制在危險(xiǎn)水平以下，這樣反而能防止惡性更高的變異克隆成為主流。更有效的策略是放大腫瘤殺傷的免疫效應(yīng)，前天NVCR的電場(chǎng)療法是個(gè)最近的例子。

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