丟西瓜撿芝麻？腫瘤篩查的誤區(qū)

2021年4月21日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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盡管每年社會(huì)投入大量資源用于腫瘤研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，但晚期腫瘤的治療仍然還不盡人意。過(guò)去30年主要實(shí)體瘤每10萬(wàn)人死亡率只有結(jié)直腸癌、男性前列腺癌、女性乳腺癌有比較顯著的下降。肺癌死亡人數(shù)也確實(shí)下降不少，但更多是與吸煙人數(shù)下降有關(guān)、當(dāng)然最近幾年P(guān)D-1藥物起了不小作用。實(shí)體瘤死亡人數(shù)高居不下的一個(gè)主要原因很多腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，所以一個(gè)很容易想到的策略是早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早治療，但是這個(gè)策略并不像想象的那么簡(jiǎn)單和有效。

有人說(shuō)你凈扯，聞?wù)咦憬洹⒃绨l(fā)現(xiàn)有何不好？這里面有幾個(gè)因素。一是癌癥雖然總發(fā)病率不低、但任何特定腫瘤的人數(shù)還是不多，在沒(méi)有癥狀人群的比例很小。這要求檢測(cè)方法非常精準(zhǔn)、否則會(huì)有大量假陽(yáng)性，這個(gè)危害我們后面再講。二是腫瘤的高度異質(zhì)性。早期篩查雖然可能發(fā)現(xiàn)更多腫瘤、但這里面也會(huì)包含很多對(duì)患者不會(huì)有任何影響的良性亞型，比如有一陣南朝鮮甲狀腺癌的早篩令腫瘤患者增加十幾倍、但死于這個(gè)病的患者幾乎沒(méi)變。現(xiàn)在的技術(shù)并無(wú)法預(yù)測(cè)哪些早癌以后會(huì)威脅生命、哪些只是虛張聲勢(shì)。三是即使發(fā)現(xiàn)了早癌治療手段也有限。腫瘤藥物研發(fā)嚴(yán)重向晚期轉(zhuǎn)移腫瘤傾斜，所以早期腫瘤用藥基本都是從晚期腫瘤藥物里挑選比較安全的產(chǎn)品。適合作為手術(shù)前用藥、甚至手術(shù)后維持療法的藥物都有限，早癌用重典有可能得不償失。

所以早篩的價(jià)值與特定腫瘤的惡性亞型比例、檢測(cè)技術(shù)的靈敏度、標(biāo)準(zhǔn)療法的毒性等因素有關(guān)，有些早篩反而可能損傷患者健康。唯一能證明早篩價(jià)值的是做RCT，現(xiàn)在已有幾個(gè)腫瘤的特定篩查方式通過(guò)對(duì)照試驗(yàn)證明能降低腫瘤特異死亡率（即死于篩查腫瘤的人數(shù)）、比如X光篩查能降低乳腺癌死亡率。但這種已經(jīng)證明價(jià)值的篩查方式和腫瘤有限，多數(shù)腫瘤并無(wú)此數(shù)據(jù)。更嚴(yán)重的問(wèn)題是即使這些成功的早篩技術(shù)也不能證明能降低某段時(shí)間內(nèi)的全因死亡率，研究顯示癌癥患者的心梗、自殺率均高于對(duì)照人群。癌癥診斷對(duì)患者是巨大的心理壓力、如果是假陽(yáng)性就更加得不償失。多數(shù)癌癥診斷后都會(huì)治療，這本是早篩的原始動(dòng)力。但是很少腫瘤有嚴(yán)格驗(yàn)證過(guò)的早期腫瘤藥物，所以患者只能用同類腫瘤轉(zhuǎn)移階段的藥物。但這類藥物通常毒性很大，很多用于晚期轉(zhuǎn)移腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)與收益都存疑、用于早期腫瘤就更危險(xiǎn)。這也可能增加全因死亡率。

所以把篩查腫瘤特異死亡率降低當(dāng)作唯一衡量標(biāo)準(zhǔn)是不可靠的，患者有可能撿了芝麻丟了西瓜。一個(gè)辦法是收獲芝麻的同時(shí)數(shù)一數(shù)西瓜少?zèng)]少，做RCT比較早篩對(duì)全因死亡率的影響。但這類試驗(yàn)需要大量志愿者參與，因?yàn)殡m然癌癥已經(jīng)成為主要致死因素、但規(guī)定時(shí)間內(nèi)死于某個(gè)特定腫瘤的人數(shù)還是很少。跟據(jù)CRC早篩收益估計(jì)能看到對(duì)全因死亡率有影響的RCT需要幾百萬(wàn)人參與、耗資在10億美元水平。很少有人有動(dòng)力做這種試驗(yàn)，即使政府出面做了這類試驗(yàn)、更新更好檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)會(huì)馬上令這種昂貴試驗(yàn)失去指導(dǎo)意義。

另一個(gè)增加早篩價(jià)值的事情是整個(gè)行業(yè)需要考慮如何開(kāi)發(fā)更好的早期腫瘤藥物，最主要工作是建立全新的評(píng)價(jià)體系。理論上早期腫瘤更容易治療、俗話說(shuō)防微杜漸，但現(xiàn)在的支付體系高度向晚期腫瘤傾斜、AA審批制度也在一定程度上起到推波助瀾的作用。早期腫瘤治療OS收益不容易看到、即使預(yù)防轉(zhuǎn)移也需要更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)，這增加了成本和時(shí)間、令廠家望而生畏。發(fā)現(xiàn)能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)甚至OS收益的早期療效標(biāo)記很有價(jià)值，當(dāng)然如果行業(yè)真要徹底改變腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)重點(diǎn)從靶點(diǎn)選擇階段就要與這個(gè)目標(biāo)一致。

Sharpless是當(dāng)代一位重要化學(xué)家。當(dāng)年他開(kāi)辟點(diǎn)擊化學(xué)領(lǐng)域時(shí)說(shuō)人類不擅長(zhǎng)建造碳碳鍵，要實(shí)現(xiàn)最大回報(bào)應(yīng)該把資源投到相對(duì)可行碳雜原子鍵的合成。他嘲笑全合成費(fèi)九牛二虎之力做出0.1毫克產(chǎn)品，做個(gè)碳譜要占用一周末的儀器時(shí)間、做衍生物很難。這和晚期腫瘤藥物延長(zhǎng)2個(gè)月患者壽命、令患者除了躺在床上看電視什么也做不了的腫瘤藥物開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀有點(diǎn)類似。要是把資源投到早期腫瘤治療可能會(huì)避免晚期腫瘤的出現(xiàn)，也令癌癥早篩這個(gè)直覺(jué)更可能變成有價(jià)值的可行策略。

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