Menin抑制劑顯示晚期白血病療效

2021年4月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天Syndax宣布其Menin抑制劑SNDX-5613在一個(gè)叫做AUGMENT-101的一二期臨床試驗(yàn)種顯示一定早期療效。31位MLLr(MLL基因重排)或NPM變異難治/耐藥急性白血病患者中有15位產(chǎn)生至少部分應(yīng)答（48%）。但因CR只有16%、NPM人群收益較小、一半患者出現(xiàn)不同程度Qt波延長等問題令該產(chǎn)品總價(jià)值低于市場(chǎng)預(yù)期，SNDX今天股票反而下跌25%。

【藥源解析】：MLL是一個(gè)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMT），本職工作是在組蛋白上寫寫畫畫控制蛋白表達(dá)。基因好比一本巨著、需要裝訂在組蛋白上以便于管理和閱讀，組蛋白的各種修飾就決定哪部分作品在什么時(shí)候讀出來。蛋白組甲基化是個(gè)主要的控制蛋白表達(dá)機(jī)制，也被稱作是表觀遺傳蛋白。因?yàn)榧词箖杀就瑯拥臅绻x不同的頁碼內(nèi)容可能相差很多，比如兩個(gè)同卵雙胞胎盡管基因組成相同(現(xiàn)在這個(gè)說法也受到質(zhì)疑)、但如果成長環(huán)境不同得同樣疾病的幾率也可以相差很多。

MLL有時(shí)會(huì)在基因組重排、導(dǎo)致與幾十種其它蛋白融合在一起，這些融合蛋白（MLLr）很多會(huì)引起蛋白表達(dá)失控、導(dǎo)致細(xì)胞癌變。控制這類腫瘤一個(gè)辦法是抑制MLL的HMT活性，另一個(gè)辦法是阻斷MLL融合蛋白與其它激活信號(hào)分子的接觸。Menin就是MLLr復(fù)合物的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，沒有它甲基也加不到蛋白組上。Menin本身也是個(gè)蛋白，所以SNDX-5613本質(zhì)上是一個(gè)蛋白蛋白相互作用阻斷劑（PPI）、而不是HMT抑制劑。HMT抑制劑目前只有Epizyme的EZH2抑制劑TAZVERIK? （通用名tazemetostat）用于EZH2陽性、復(fù)發(fā)難治濾泡淋巴瘤的三線以后（或無其它療法）治療。與MLLr緊密相關(guān)的另一個(gè)HMT Dot1L也曾經(jīng)有一個(gè)藥物進(jìn)入臨床，但效果很差。

雖然HMT因?yàn)榻Y(jié)合腔怪異找到高活性配體也不容易，但蛋白蛋白相互作用卻是藥物化學(xué)的一個(gè)著名難啃骨頭。主要原因是蛋白有的是表面積、不像小分子信號(hào)分子如5-羥色胺受體必須把配體每一個(gè)原子都用上才能有一定結(jié)合力，所以蛋白蛋白相互作用不需要精雕細(xì)琢、角度不佳面積補(bǔ)。但這對(duì)藥物設(shè)計(jì)可是一個(gè)嚴(yán)重挑戰(zhàn)，因?yàn)榕c內(nèi)源性蛋白在細(xì)胞內(nèi)根據(jù)需要合成不同、小分子藥物必須通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞才能起作用。雖然做個(gè)與Menin結(jié)合力相似的阻斷劑并不難，但把藥物分子控制在可以進(jìn)出細(xì)胞的大小卻是一個(gè)挑戰(zhàn)。目前為止只有BCL2抑制劑Venetoclax算是一個(gè)真正的PPI。

因?yàn)镻PI面對(duì)的是沒有什么特征的蛋白相互作用，所以可以一段一段組裝即可、各片段之間不需要有紫杉醇那樣的精誠合作。FBDD最適合這種藥物設(shè)計(jì)，SNDX-5613也是這么來的。因?yàn)橛蟹肿哟笮∠拗扑訮PI設(shè)計(jì)得在其它性質(zhì)上做一些讓步。心電圖Qt波延長是很多藥物都有的副作用，有些藥物因此被撤市。Qt延長可能會(huì)導(dǎo)致一種非常罕見、但非常致命的心律不齊叫TdP，所以除非沒有其它選擇Qt延長是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)終止符。遺憾的是堿性細(xì)長分子容易有這個(gè)問題，而PPI因?yàn)橐蓴_較大面積通常需要這樣分子。PPI分子較大但又想進(jìn)入細(xì)胞就得脂溶性比較高，這又增加被cyp氧化風(fēng)險(xiǎn)。SNDX-5613看來是個(gè)CYP3A4底物，因?yàn)橥瑫r(shí)服用CYP3A4抑制藥物的患者劑量要減半，這顯然增加了使用的復(fù)雜性和錯(cuò)誤使用帶來毒性或療效不足的風(fēng)險(xiǎn)。

SNDX歷盡千辛萬苦找到一個(gè)PPI、并令一半沒有什么療法的晚期腫瘤患者好轉(zhuǎn)，結(jié)果估值卻半匹紅紗一丈綾。新藥發(fā)現(xiàn)的世界沒有容易二字。

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