FDA受理CKD藥物巴多索隆上市申請(qǐng)

2021年4月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA宣布受理Reata的Nrf2激活劑巴多索隆用于亞伯氏癥（又稱遺傳性腎炎）造成的慢性腎病，這個(gè)申請(qǐng)將以標(biāo)準(zhǔn)程序評(píng)審、并會(huì)有外部專家組討論一關(guān)，PDUFA日期是2-25-2022。這個(gè)申請(qǐng)是根據(jù)CARDINAL 三期臨床結(jié)果，157位患者分別使用巴多索隆和安慰劑，結(jié)果用藥組顯著改善第100周腎功能指標(biāo)eGFR。受此消息影響今天Reata收盤后上揚(yáng)11%。

【藥源解析】：CKD是一個(gè)人群巨大的疾病、主要是因?yàn)樘悄虿∫穑罱薙GLT2抑制劑意外顯示療效以外沒(méi)有什么進(jìn)展。亞伯氏癥是一類特殊的CKD，是因?yàn)楸磉_(dá)四型膠原的基因變異造成。除了病理基礎(chǔ)相對(duì)均一，這也是一類相對(duì)惡性的CKD、嚴(yán)重的亞型有50%患者25歲前就需要透析。這兩個(gè)因素令其成藥性優(yōu)于其它異質(zhì)性高、對(duì)副作用耐受較差的CKD。

巴多索隆是一個(gè)讓藥物化學(xué)家見(jiàn)了膽戰(zhàn)心驚的一個(gè)化合物。這是個(gè)含有兩個(gè)親電受體的甾體結(jié)構(gòu)，本來(lái)作為抗癌藥開(kāi)發(fā)、后在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可以改善腎小球過(guò)濾率(GFR)。Reata根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)改變了開(kāi)發(fā)方向，并做了一些基礎(chǔ)研究。這個(gè)化合物從結(jié)構(gòu)上看應(yīng)該功能繁多，但與腎功能相關(guān)的分子機(jī)理是激活Nrf2。Nrf2是應(yīng)激氧化壓力的重要轉(zhuǎn)錄因子，巴多索隆可以減慢Nrf2的降解、間接增加Nrf2活性，這與前一陣提到的HIF-PH抑制劑Roxadustat工作機(jī)理類似。巴多索隆在未經(jīng)篩選CKD人群效果不佳，2012年在一個(gè)大型試驗(yàn)中失敗，合作者艾博維基本退出。

CKD是個(gè)異質(zhì)性很高的疾病組合，巴多索隆是個(gè)興趣廣泛的多機(jī)理藥物，所以要找出一個(gè)有足夠治療窗口的適應(yīng)癥需要耐心和艱苦的探索。除了亞伯氏癥，巴多索隆還在在IgA腎損傷、一型糖尿病腎病、多囊腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等疾病二期臨床達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。另外Reata也開(kāi)發(fā)了二代產(chǎn)品Omaveloxolone，并在弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)（FA）二期臨床試驗(yàn)的注冊(cè)部分達(dá)到試驗(yàn)終點(diǎn)。今年二月7萬(wàn)多患者和家屬聯(lián)名要求FDA盡快批準(zhǔn)這個(gè)藥物的上市申請(qǐng)，盡管這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果遠(yuǎn)非滴水不漏。

雖然機(jī)理清楚、理化性質(zhì)優(yōu)異的化合物開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較小、成功率更高，但是并不是所有疾病都適合用這個(gè)策略。很多重要藥物到現(xiàn)在還機(jī)理還是一本糊涂賬，有些藥物機(jī)理雖然清楚但不一定是臨床劑量下的真正工作機(jī)理。藥物化學(xué)的經(jīng)驗(yàn)和偏見(jiàn)很難分開(kāi)，青霉素、二甲雙胍如果出現(xiàn)在現(xiàn)在的HTS中十有八九會(huì)被扔掉。巴多索隆相貌平平、早期臨床也磕磕絆絆，今天的成功來(lái)自Reata的工匠精神和破釜沉舟的決心。大渡橋橫鐵索寒、等待高鐵建好肯定風(fēng)險(xiǎn)更小，但新藥開(kāi)發(fā)鮮有萬(wàn)事俱備、而你正好會(huì)吹東風(fēng)的時(shí)候。

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