刀下留藥：FDA專家組支持T藥保留TNBC標簽

2021年4月28日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA外部專家組以7：2投票支持保留基因泰克PD-L1抗體Tecentriq用于晚期三陰性乳腺癌（TNBC）的治療。T藥與白蛋白-紫杉醇聯(lián)用根據(jù)三期臨床IMpassion130 試驗結(jié)果于2019年上市，這個試驗中二者組合與白蛋白-紫杉醇比顯著延長PFS、但OS優(yōu)勢只在PD-L1陽性患者中存在。在一個驗證三期臨床IMpassion131中T藥與紫杉醇聯(lián)用不僅沒有擊敗紫杉醇單方，反而在PFS、OS都差于單方組，也就是說加入T藥可能反而有害。

【藥源解析】：PD-1藥物因其在少數(shù)人群產(chǎn)生罕見的持久應(yīng)答令各國藥監(jiān)部門都給與最大尺度的寬容，很多PD-1藥物適應(yīng)癥都是根據(jù)單臂試驗應(yīng)答率通過AA審批通道上市。隨著三期試驗連續(xù)被標準療法逼平，F(xiàn)DA開始重新審視個別患者的長期收益是否轉(zhuǎn)化為群體收益。如果無法根據(jù)生物標記確定受益人群、而整體收益又有限，那么這樣昂貴新藥的價值就值得商榷了。雖然FDA不需要考慮藥品價格，但是對療效和安全性的把關(guān)是有重大責任的。本周FDA將連續(xù)開三天會議討論K、O、T藥在6個AA上市適應(yīng)癥的存在價值。

晚期腫瘤現(xiàn)在仍是非常頭疼的疾病，所以患者和消費者權(quán)益組織要求盡快上市有一定前景藥物無可厚非。AA機制應(yīng)運而生，目前為止FDA已經(jīng)通過這個通道批準了155個適應(yīng)癥。根據(jù)規(guī)定AA上市是有條件上市，上市后廠家需要做驗證試驗證明患者確實受益、否則要撤市。但產(chǎn)品一旦上市廠家可以按全價銷售，做驗證試驗的動力自然下降。患者招募對于某些罕見病也是問題，本來患者就少、現(xiàn)在有藥物在市場上，愿意冒險分到對照組參加臨床試驗的患者就更少。一個突出的例子是DMD藥物Exondys51，上市5年好像三期還沒有招募滿患者。

即使完成了驗證試驗、并且沒有顯示治療價值很多藥物也不愿退市。目前為止只有10個適應(yīng)癥廠家自愿撤市，而FDA的虎頭鍘只用過一次。有趣的是那次也是基因泰克的藥物、也是TNBC這個適應(yīng)癥，間接反應(yīng)TNBC的惡性。貝伐單抗根據(jù)E2100試驗的PFS優(yōu)勢被批準上市，但上市后驗證臨床試驗中不僅未能顯示OS優(yōu)勢、連PFS優(yōu)勢也大幅度縮水。但患者不大會全面分析數(shù)據(jù)，更多是懷著一線生機、十分努力的心態(tài)，所以貝伐撤市引起患者的大規(guī)模抗議。后來的BEATRICE試驗顯示貝伐對OS沒有任何幫助，徹底否定了貝伐在TNBC的治療價值。

無論早期還是晚期腫瘤治療要延長患者壽命都很困難，而應(yīng)答率、PFS這些相對容易觀測的指標又難以準確預(yù)期OS這個最核心收益，所以很多時候加速審批更像倉促審批。但現(xiàn)在大小環(huán)境都與貝伐撤市時有很大區(qū)別，不僅像21世紀治愈法案這樣的立法鼓勵證據(jù)不足藥物倉促上市、FDA專家也為了最大限度為患者提供一定選擇而把AA標準放寬到了極限。南郭先生們不愿離場引起業(yè)界部分專家擔憂，同一個適應(yīng)癥批準多個AA藥物也招來非議，一個都可能多余、還有個別適應(yīng)癥上市5個AA。不僅AA藥物沒有任何打折計劃，本周第七個PD-1藥物Jemperli以AA身份上市反而成為最貴同類藥物。藥品支付能力是有極限的，按勞分配是需要遵守的基本規(guī)律。

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