基因療法遭遇路障：科學(xué)探索的代價(jià)

2021年4月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天基因療法公司Adverum宣布一位使用其高劑量VEGF基因療法ADVM-022的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)、用藥眼失明。ADVM立即宣布將揭盲36人參與的二期臨床試驗(yàn)，以便專家分析事故原因,但股票應(yīng)聲下跌53%。昨天安斯泰來宣布其從收購(gòu)Audentes獲得的MTM1基因療法AT132（Resamirigene bilparvovec）因?yàn)槿颊咚劳錾鲜兄辽偻七t兩年、適用人群也將比預(yù)期更小，所以該產(chǎn)品價(jià)值預(yù)計(jì)縮水5.4億美元。

【藥源解析】：濕性AMD是個(gè)常見視網(wǎng)膜疾病，全球有1.96億患者、隨著人口老齡化和慢性病的蔓延未來30年眼疾患者將增加2倍。AMD的主要療法是眼底注射VEGF中和藥物如再生元的Eylea ，但多次眼底注射患者負(fù)擔(dān)很重。ADVM-022是一個(gè)AAV.7m8載體攜帶表達(dá)Eylea 的DNA，可能一針就解決問題。XLMTM是一個(gè)X-染色體遺傳疾病、主要發(fā)生在男性，發(fā)病率為1/50，000。XLMTM因?yàn)橐粋€(gè)叫做MTM1的基因變異造成，這個(gè)基因表達(dá)一個(gè)叫做肌管蛋白的磷酸酶、如果功能缺失會(huì)導(dǎo)致肌肉細(xì)胞發(fā)生異常。AT132用AAV8載體攜帶一個(gè)正常的MTM1基因。

雖然基因療法最近幾年受到制藥界的高度重視、并且已有幾個(gè)基因療法產(chǎn)品上市，但這仍然是一個(gè)非常艱難的前沿。基因療法的好處是可能一勞永逸，不像慢性病藥物要每天一片終生服用。但傳統(tǒng)藥物慢工出細(xì)活也有有利的一面就是出現(xiàn)毒副作用容易及時(shí)停藥逆轉(zhuǎn)。另外傳統(tǒng)藥物一般只是調(diào)控蛋白這個(gè)終端產(chǎn)品、而且多是抑制蛋白功能，而基因療法是把一段基因永久插入到基因組這個(gè)生命總指揮部、并且可以增加功能，這大大增加了對(duì)治療窗口的要求。所以盡管基因療法有一定優(yōu)勢(shì)，但如果傳統(tǒng)藥物療效類似還是有很強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力的，比如在SMA治療羅氏的小分子藥物有后來居上、超過同類諾華基因療法和百健RNA藥物的趨勢(shì)。

遞送是另一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)障礙，現(xiàn)在遞送的AAV病毒載體高劑量是有毒的，基因療法先驅(qū)James Wilson曾因?yàn)檫@個(gè)問題從Solid董事會(huì)退出。這個(gè)毒性限制要求遞送效率要達(dá)到一個(gè)基本水平，有的蛋白只需要一點(diǎn)就能維持正常功能、有的可能需要較多，這會(huì)影響安全窗口。另外外源DNA如果干擾關(guān)鍵基因的功能、如抑癌基因，也是一個(gè)毒性來源。基因療法的免疫原性也是一個(gè)難題，有些患者可能因?yàn)轭愃撇《靖腥径忻庖咴裕灿行┘?xì)胞表達(dá)外源DNA后被認(rèn)為是殘次細(xì)胞引起免疫反應(yīng)。很多療法根據(jù)體重給藥，年齡大、體重高的患者被迫使用高劑量藥物，進(jìn)一步損失安全窗口。

當(dāng)然這些風(fēng)險(xiǎn)要與疾病本身風(fēng)險(xiǎn)比較才有意義，患者之所以愿意冒險(xiǎn)適用基因療法是因?yàn)檫@些罕見病都非常致命。50%的XLMTM患者兩歲前死亡，wAMD則是50歲以上人群失明的主要誘因。所以這都是嚴(yán)重影響患者生存和生活質(zhì)量的頑疾，即使難度很大也值得投入。當(dāng)然尋找這樣難治疾病新療法無論對(duì)患者還是廠家都是有巨大風(fēng)險(xiǎn)的，今天患者損失一只眼睛、廠家則被腰斬。但如里根總統(tǒng)所言這是科學(xué)探索的代價(jià)，未來屬于勇敢者。

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