改寫蛋白生死簿：分子膠水

2021年5月1日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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據(jù)S&P全球市場信息統(tǒng)計，2020年藥王仍是艾博維的修美樂、全球銷售198億美元，而小分子藥王則被施貴寶的Revlimid以121億美元銷售獲得。Revlimid（通用名雷那度胺）是制藥史上最大災難藥物反應停的類似物，上市多年后才搞清楚工作的分子機理是通過與鏈接酶Cereblon(CRBN)結(jié)合而誘導轉(zhuǎn)錄因子IKZF1/3降解起效。轉(zhuǎn)錄因子是一類高度不可成藥靶點，而Revlimid是個分子結(jié)構(gòu)非常簡單的化合物。這個例子為誘導蛋白降解提供了一個高品位確證，小分子藥王畢竟只有一個。

蛋白是執(zhí)行細胞內(nèi)化學反應的主要操刀手，傳統(tǒng)藥物一般通過調(diào)節(jié)蛋白的催化功能而起到治療效果。但是蛋白除了催化功能還有其它功能如作為蛋白復合物的骨架，另外有些蛋白成藥性差、如上面提到的轉(zhuǎn)錄因子，所以阻斷催化功能并非總是管用、也不一定總能做得到。蛋白和任何其它物種一樣都有壽命，閻王爺?shù)纳啦緦懼總€蛋白的胞內(nèi)存在時間。一般蛋白的胞內(nèi)壽命約十幾個小時，當然有的遠長于這個、有的原短于這個壽命。早在90年代Schreiber就在研究環(huán)孢菌素等天然產(chǎn)物時發(fā)現(xiàn)這些化合物能通過與蛋白結(jié)合改變其構(gòu)象而間接影響結(jié)合蛋白和其伙伴的穩(wěn)定性，這類化合物現(xiàn)在統(tǒng)稱為分子膠水。意思不是這些化合物像膠水一樣與蛋白結(jié)合、所有藥物要起效都要首先與蛋白結(jié)合，而是指與蛋白結(jié)合后能促進這個蛋白與其它蛋白結(jié)合、但又不一定是親自把兩個蛋白粘在一起，所以叫增粘劑更準確。

一類特殊的分子膠水就是現(xiàn)在火熱的PROTAC、但PROTAC需要與鏈接酶和靶標蛋白各簽一份合同，人工斧鑿的痕跡很明顯、分子又大又笨拙。分子量1000是常態(tài)，這大大影響了PROTAC的藥代性質(zhì)、與調(diào)控不可成藥蛋白這個崇高目標多少有點背道而馳，從火坑到水坑的感覺。而植物生長素（auxin）分子量只有175就可以有效控制多種蛋白降解、比多數(shù)傳統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)還要簡單很多，可謂鬼斧神工、藥代性質(zhì)更要比PROTAC好很多。事實上蛋白是個群居物種、非常愿意也需要與其它蛋白結(jié)合形成功能復合物。除了胞壽已到需要與降解蛋白體系接觸被降解，很多正常功能也是以蛋白復合物的形式完成、如組蛋白甲基化。所以蛋白表面看似隨機實際都是為了與其它蛋白結(jié)合精心挑選的，也有一些內(nèi)設機制來調(diào)節(jié)蛋白表面環(huán)境影響與其它蛋白結(jié)合。Auxin化學式就是吲哚乙酸但如同汽車鑰匙，可以四兩撥千斤以小博大。所以誘導蛋白降解并不需要PROTAC這么復雜的設計、只是這個設計最容易控制。

既然藥王已經(jīng)做了表率、分子膠水也是生物體內(nèi)設機制、而且比傳統(tǒng)藥物與PROTAC又有這么多優(yōu)勢，為什么制藥業(yè)不開發(fā)這樣藥物呢？這個領域的開辟者Schreiber也有同樣疑問，并在2018年號召小分子研發(fā)走出抑制蛋白活性的小天地，提出以結(jié)合為中心，調(diào)節(jié)蛋白作用組、調(diào)節(jié)蛋白穩(wěn)定性的“一個中心、兩個基本點”。雖然除了Revlimid還有一些其它藥物工作機理也類似分子膠水，但這些都和Revlimid類似是先成藥后來發(fā)現(xiàn)的分子機制。現(xiàn)在理性設計分子膠水無論從生物過程、評價體系（可以照搬PROTAC的部分體系）、還是SAR構(gòu)建都還在嬰兒期。一個叫做Warp Drive Bio的公司曾試圖以這個技術平臺調(diào)控不可成藥靶點，但因為略早于時代而在2018年被Revolution Medicine收購。還有一家更神秘的Cedilla據(jù)說也在做類似的事情。

阻斷蛋白蛋白相互作用（PPI）是藥物化學的一個難點，分子膠水則是為了誘導PPI、這個可能要更難。一個是分子膠水隔山打牛，力度不好控制。現(xiàn)在已有的SAR顯示微小結(jié)構(gòu)改造就可能大幅度改變底物的降解，而且量效關系也不是線性、到達某個閾值就立即引發(fā)降解。二是選擇性。很多鏈接酶有多個蛋白底物，與分子膠水結(jié)合后還可能降解非天然的所謂新底物。如果我們有類似CEREP那樣評價小分子選擇性的工具評價分子膠水，Revlimid的廣譜活性估計會令很多廠家三思后行、新基自己看到這選擇性后也未必敢進臨床。

當然分子膠水不一定以鏈接酶這么危險的蛋白為靶點，普通蛋白如激酶與配體結(jié)合后構(gòu)象也會變化、影響穩(wěn)定性，最近一個例子是CR8。另外分子膠水理論上催化量即可起效，對結(jié)合能要求較低。當然更重要的是現(xiàn)在各大藥企的主力陣容中極少已見到小分子藥物、繼續(xù)坐井觀天會被時代大潮給拍死在沙灘上，小分子藥物需要脫胎換骨的改變。

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