輝瑞叫停BCMA雙抗

2021年5月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天輝瑞宣布其BCMA/CD3雙抗elranatamab 的MagnetisMM-3 臨床試驗(yàn)因?yàn)榘l(fā)生3例外周神經(jīng)損傷而暫停招募患者。這個(gè)試驗(yàn)招募約150位使用至少三種主要療法、包括部分使用過(guò)BCMA藥物進(jìn)展后的多發(fā)性骨髓瘤患者。這個(gè)試驗(yàn)今年二月開(kāi)始，目前約100位使用了elranatamab、從該療法受益的患者可以繼續(xù)用藥。一期臨床中這個(gè)藥物的應(yīng)答率高達(dá)83%，本來(lái)這個(gè)二期試驗(yàn)是準(zhǔn)備作為加速審批上市的主要根據(jù)。

【藥源解析】：BCMA是MM最重要的靶點(diǎn)之一，也是CAR-T這個(gè)高度危險(xiǎn)療法第二個(gè)有上市產(chǎn)品的靶點(diǎn)。最近FDA批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶從新基收購(gòu)、與藍(lán)鳥(niǎo)共同開(kāi)發(fā)的Abecma（通用名Cilta-cel、曾用名BB2121）,中國(guó)企業(yè)傳奇與強(qiáng)生合作開(kāi)發(fā)的類(lèi)似產(chǎn)品也有望近期上市。Allogene的異體BCMA CAR-T療法ALLO-715最近剛剛獲得了FDA一個(gè)新的激勵(lì)機(jī)制RMAT（再生藥物高級(jí)療法）地位，據(jù)說(shuō)兼顧快速通道和突破性藥物優(yōu)勢(shì)。除了CAR-T，葛蘭素、輝瑞、艾博維、安進(jìn)、再生元等大藥廠也有BCMA各類(lèi)產(chǎn)品在臨床開(kāi)發(fā)階段。

100%的B細(xì)胞表達(dá)BCMA，所以這是一個(gè)可能療效比較徹底的B細(xì)胞腫瘤靶點(diǎn)。除了CD19，BCMA是僅有的另一個(gè)可以忍受CAR-T轟炸的靶點(diǎn)。但是即使B細(xì)胞可耐受大規(guī)模殺傷，CAR-T療法還是風(fēng)險(xiǎn)很大。相對(duì)溫和的ADC、CD3雙抗不僅理論上要更安全一點(diǎn)，而且生產(chǎn)配送也更方便。但是這個(gè)安全性優(yōu)勢(shì)基本上是理論上的，因?yàn)锳DC和CD3也都有自己陰暗的一面。如葛蘭素的Blenrep不僅療效略差、而且臨床試驗(yàn)中40%患者出現(xiàn)3級(jí)以上眼毒性，ADC的眼毒性似乎是個(gè)與靶向抗原無(wú)關(guān)的特有毒性。AZN最近也終止了類(lèi)似藥物MEDI2228。

CD3是T細(xì)胞表面TCR復(fù)合物的組份受體之一，CD3 engager 一端與腫瘤特異抗原結(jié)合、一端與CD3受體結(jié)合，理論上可以改變T細(xì)胞組織分布、在腫瘤組織富集。這個(gè)思路與小分子的PROTAC一樣，都是通過(guò)雙功能分子改變生物分子空間關(guān)系、制造天然不存在的功能或放大天然較弱的功能。但是新功能如果出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的地方危險(xiǎn)可能比細(xì)胞毒進(jìn)入不該進(jìn)入的細(xì)胞還大。

雖然CD3 engager占臨床雙抗資產(chǎn)的大部分，但目前為止除了一個(gè)不含F(xiàn)c的Blincyto尚無(wú)其它產(chǎn)品上市。一個(gè)主要原因是腫瘤特異抗原很少，這也是限制CAR-T和ADC的主要原因。另外CD3 engager不僅會(huì)把T細(xì)胞拉到腫瘤組織，也會(huì)參與一些T細(xì)胞活化。這種活化是地域特異性活化、但不是T細(xì)胞特異性活化，腫瘤抗原特異性T細(xì)胞沒(méi)有被優(yōu)先激活、所以選擇性也有限。再有這種非天然激活方式還是與APC多角度激活T細(xì)胞在協(xié)調(diào)性上有差異，缺少一些關(guān)鍵信號(hào)令T細(xì)胞動(dòng)作變形。

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