全新藥物篩選平臺(tái)：記錄蛋白行程

2021年5月6日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：默沙東前研發(fā)老大Perlmutter退休沒幾天又回到勞務(wù)市場，將成為Eikon Therapeutics的CEO、參與開辟一個(gè)全新新藥評價(jià)平臺(tái)。他們的核心技術(shù)是超高分辨熒光標(biāo)記蛋白成像，可以高頻率同時(shí)觀測多個(gè)熒光標(biāo)記蛋白在胞內(nèi)每天的行程。這個(gè)平臺(tái)可以用來篩選能改變所關(guān)心靶點(diǎn)蛋白運(yùn)動(dòng)軌跡的藥物，此前已獲得Foresite Capital、Innovation Endeavors、Lux Capital等風(fēng)投的1.48億美元投資。現(xiàn)在得到Perlmutter認(rèn)同估計(jì)已經(jīng)打通部分經(jīng)脈，有可能很快會(huì)做一些早期POC工作。Eikon 的主打產(chǎn)品是個(gè)靶向EWS/FLI的罕見骨癌藥物。

【藥源解析】：代藥物發(fā)現(xiàn)開始于藥物對整體動(dòng)物水平表型變化的影響，比如動(dòng)物服用苯并二氮卓類藥物后不再焦躁不安。70年代James Black開始了所謂的理性藥物設(shè)計(jì)，即把對蛋白催化（酶）或信號(hào)傳遞（受體）等功能的影響與疾病改善聯(lián)系起來。這把復(fù)雜問題大大簡單化，令大規(guī)模篩選成為可能。最近的分子膠則通過改變蛋白壽命來影響疾病進(jìn)程，又為小分子藥物增加了一個(gè)新維度。生命過程高度不可思議的本質(zhì)令人很容易接受細(xì)胞內(nèi)任何活動(dòng)都非隨機(jī)、都是與其詭異功能息息相關(guān)。這可能也包括蛋白每天都到細(xì)胞內(nèi)的哪些場所活動(dòng)、路上都和誰聊過天、行走速度等。

據(jù)說生物學(xué)家早就想知道這些細(xì)節(jié)，但苦于沒有窺視技術(shù)。Eikon創(chuàng)始人之一Eric Betzig的諾貝爾獎(jiǎng)工作超過分辨熒光成像和另一位伯克利諾獎(jiǎng)工作CRISPR令這個(gè)目標(biāo)成為可能。Eikon科學(xué)家利用CRISPR將目標(biāo)蛋白用熒光標(biāo)記，然后每30秒記錄一次蛋白位置。這顯然會(huì)積累大量以前沒見過的數(shù)據(jù)，所以除了這兩個(gè)核心技術(shù)、AI和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)也會(huì)用來分析海量和尋找規(guī)律。當(dāng)然高通量篩選都離不開自動(dòng)化設(shè)備，但這個(gè)技術(shù)應(yīng)該已經(jīng)相對成熟。

蛋白運(yùn)動(dòng)軌跡與生物功能和系統(tǒng)表型的關(guān)系現(xiàn)在是一片空白，到底有沒有意義、有多大意義誰也不知道。一開始可能會(huì)觀測一些容易提取的指標(biāo)，如蛋白運(yùn)行速度、在某些空間停留時(shí)間、相互作用蛋白伙伴和聊天時(shí)間等。有報(bào)道拿這個(gè)技術(shù)與開發(fā)別構(gòu)抑制劑Relay的蛋白動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)比，這哥倆還是有所區(qū)別的。后者是研究藥物對蛋白胳膊腿活動(dòng)的影響，要評價(jià)的是蛋白走路姿勢、而不是行程。我估計(jì)先把已有藥物評價(jià)一遍，看看阿司匹林、洛伐他汀這些老炮一天是怎么過的應(yīng)該是個(gè)基礎(chǔ)。然后可以建立細(xì)胞表型與蛋白運(yùn)動(dòng)的關(guān)系建造一些活性模型、形成一些科學(xué)假說，最后才是篩選影響某個(gè)蛋白運(yùn)動(dòng)的新化合物。

因?yàn)闆]有什么發(fā)表數(shù)據(jù)所以外人不知道他們是否已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些SAR，這些SAR多少是噪音、多少有生物學(xué)意義。這種生物功能的臨床轉(zhuǎn)化顯然是個(gè)巨大未知，從體外細(xì)胞到患者體內(nèi)很多因素發(fā)生了變化。比如細(xì)胞的環(huán)境壓力、營養(yǎng)供給、廢物排放、血流等體內(nèi)存在的變量在培養(yǎng)皿中難以模擬，這兩個(gè)極端與中間的動(dòng)物模型和動(dòng)物模型中的生物標(biāo)記是什么關(guān)系也需要研究。這無疑是個(gè)沒人知道結(jié)局的全新探險(xiǎn)、但當(dāng)年Black的新模式也同樣面臨各種質(zhì)疑，祝Eikon好運(yùn)吧。

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