PD-1價(jià)值另一面：K藥TNBC新輔助療法成功

2021年5月14日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天默沙東宣布其PD-1抗體Keytruda在一個(gè)叫做Keynote-522的三期臨床中達(dá)到主要終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募1174位早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，比較K藥在化療背景上與化療比較在手術(shù)前的療效（新輔助療法）。組合組患者手術(shù)后繼續(xù)使用K藥、化療組則使用安慰劑，一級(jí)終點(diǎn)為手術(shù)時(shí)完全病理應(yīng)答率（pCR）和手術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期（EFS）。兩年前數(shù)據(jù)顯示組合比化療顯著改善pCR（65%對(duì)51%），當(dāng)時(shí)平均跟蹤15.2個(gè)月的EFS 收益沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分。今年初默沙東根據(jù)pCR數(shù)據(jù)要求加速審批上市被拒，今天有了這個(gè)EFS數(shù)據(jù)有望令K藥占據(jù)TNBC的最早期治療。

【藥源解析】：PD-1藥物在乳腺癌的療效比較差、包括在晚期TNBC，K藥自己作為二線藥物此前也在晚期轉(zhuǎn)移TNBC的KN119試驗(yàn)中失敗。只有T藥與白蛋白紫杉醇組合通過加速審批通道上市，上個(gè)月FDA經(jīng)討論允許保留這個(gè)適應(yīng)癥還引起不小爭論、因?yàn)樵赥藥與非常接近的紫杉醇組合反而可能促進(jìn)TNBC惡化。PD-1藥物在TNBC動(dòng)物模型4T1也基本沒有單方活性，但動(dòng)物模型不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫療法療效。PD-1藥物在幾種癌癥擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法但對(duì)應(yīng)的動(dòng)物模型也都效果一般，這也是為什么找到下一個(gè)PD-1面臨很大障礙的一個(gè)原因。

一般認(rèn)為早期癌癥更容易治療，但早期癌癥包括了很多不需要治療的偽癌癥、即不治療也不會(huì)對(duì)患者造成威脅。遺憾的是現(xiàn)在的技術(shù)基本不能區(qū)分哪些早癌危險(xiǎn)、哪些只是紋身裝酷的無害變異細(xì)胞，所以療法要產(chǎn)生凈收益安全性需要高于晚期轉(zhuǎn)移腫瘤藥物。PD-1藥物雖然應(yīng)答率低于化療、但應(yīng)答持久性和安全性都優(yōu)于化療，這為進(jìn)入早期療法提供了技術(shù)基礎(chǔ)。化療雖然也能控制早期腫瘤、但代價(jià)經(jīng)常超出這個(gè)人群的耐受，IO藥物則生活質(zhì)量代價(jià)較低。免疫療法進(jìn)入手術(shù)前理論上還有一個(gè)化療不具備的優(yōu)勢(shì)、即趁著腫瘤沒被切除之前利用這些腫瘤組織誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，這樣在腫瘤切除后各地準(zhǔn)備復(fù)發(fā)的散兵游勇可以受到已經(jīng)激活免疫系統(tǒng)的有效監(jiān)控。這可以緩解復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，是早期TNBC這樣易復(fù)發(fā)腫瘤治療的主要目標(biāo)。

乳腺癌是pCR與預(yù)后關(guān)系比較確切的腫瘤、AA通道認(rèn)同這個(gè)早期信號(hào)，但這個(gè)關(guān)系主要是根據(jù)化療的經(jīng)驗(yàn)、轉(zhuǎn)化到IO還存在疑問，估計(jì)這是此前申請(qǐng)AA被拒的主要原因。EFS對(duì)患者是更有意義的改善、但有些醫(yī)生認(rèn)為只有OS改善才算數(shù)，這理論上沒錯(cuò)、但執(zhí)行上增加廠家負(fù)擔(dān)。FDA需要平衡在哪劃線既能激勵(lì)廠家開發(fā)、又能以較大幾率令患者受益。PD-1藥物在很多晚期實(shí)體瘤都被批準(zhǔn)使用，但早期腫瘤患者顯然更多、而且早期患者使用后可能令后線使用同類藥物機(jī)會(huì)下降。當(dāng)年AZN的Imfinzi就是憑借三期肺癌這個(gè)獨(dú)特適應(yīng)癥縮小了與K藥的差距，所以廠家肯定都希望占領(lǐng)最早期療法。上個(gè)月施貴寶的O藥與化療組合在肺癌手術(shù)前的CheckMate-816試驗(yàn)中也顯示了pCR收益。

隨著制藥界遠(yuǎn)離毒性較大的化療而進(jìn)入精準(zhǔn)療法和免疫療法，腫瘤從手術(shù)前到晚期轉(zhuǎn)移的全程用藥正在成為可能。早期治療雖然患者更多，但因?yàn)榍懊嬲f到的異質(zhì)性所以要顯示凈收益也不容易。另外除了乳腺癌等個(gè)別腫瘤，早期療效信號(hào)pCR與手術(shù)后復(fù)發(fā)、生存等硬指標(biāo)關(guān)系還不清楚。而要看到OS改善一是要求試驗(yàn)患者多、二是試驗(yàn)時(shí)間長，當(dāng)年Tykerb的手術(shù)后維持療法ALLTO試驗(yàn)雖然創(chuàng)下8000多人的腫瘤試驗(yàn)記錄、但以失敗告終，這對(duì)廠家是個(gè)巨大風(fēng)險(xiǎn)。全程用藥的另一個(gè)方向是解決耐藥問題，這是制藥業(yè)一直在做的事、但最近Theseus剛剛獲得一億美元投資系統(tǒng)干這個(gè)事情。PD-1藥物的價(jià)值不僅在于延長晚期患者壽命，還可能擴(kuò)大早期腫瘤治療的選擇、這也是個(gè)不容忽視的優(yōu)點(diǎn)。

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