小分子藥物的新長(zhǎng)征（二）

2021年5月17日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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上周講到小分子藥物開(kāi)發(fā)的一些前沿化學(xué)技術(shù)，今天聊一下小分子藥物開(kāi)發(fā)生物方面的一些策略。過(guò)去20年是新療法井噴的20年，一方面是新技術(shù)如ADC、RNA、基因療法、基因編輯、細(xì)胞療法的成熟。另一方面是支付環(huán)境向?qū)？撇　⒑币?jiàn)病、重癥疾病的傾斜，小分子藥物在這類疾病中優(yōu)勢(shì)不明顯、但劣勢(shì)突出。

面臨這些高新技術(shù)的擠壓小分子藥物一方面要浴火重生練就新功夫，另一方面也要放下競(jìng)爭(zhēng)對(duì)抗心態(tài)、積極參與輔助這些新療法的成長(zhǎng)。ADC是小分子藥物直接參與的技術(shù)，不再贅述。即使基因療法、基因編輯、細(xì)胞療法、RNA藥物這樣黑科技要充分發(fā)揮作用也離不開(kāi)胞內(nèi)蛋白的參與。而調(diào)控胞內(nèi)蛋白是小分子最擅長(zhǎng)的事情，所以小分子藥物在核酸藥物時(shí)代仍然可以大有作為。

蛋白修飾后調(diào)控是小分子藥物最成功的領(lǐng)域，其中僅激酶抑制劑就已經(jīng)上市了89個(gè)藥物。ASO、RNAi本質(zhì)上是RNA轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，這個(gè)過(guò)程有多個(gè)蛋白的參與。最近研究發(fā)現(xiàn)小分子藥物enoxacin (Penetrex)可以增強(qiáng)siRNA介導(dǎo)的mRNA降解、促進(jìn)內(nèi)源性miRNA的生成。小分子RNA剪接調(diào)控劑已經(jīng)有藥物上市，羅氏的SMA小分子藥物risdiplam是SMN2剪接調(diào)控劑、有望后來(lái)居上超過(guò)ASO和基因療法成為SMA的領(lǐng)導(dǎo)者，諾華的同類藥物Branaplam也已經(jīng)開(kāi)始臨床。現(xiàn)在已有多家企業(yè)開(kāi)始系統(tǒng)開(kāi)發(fā)RNA剪接調(diào)控劑，包括諾華、羅氏這樣的大藥廠。

細(xì)胞療法雖然高度有效，但與早期飛機(jī)設(shè)計(jì)速度并非最大障礙類似（控制起飛和降落才是成敗關(guān)鍵）、細(xì)胞療法殺傷力并非最大問(wèn)題，關(guān)鍵是時(shí)間空間上能控制細(xì)胞療法活性。小分子因?yàn)榭梢钥焖佟⒖赡骈_(kāi)關(guān)胞內(nèi)蛋白所以很多早期的CAR-T剎車裝置都是小分子控制，如Bellicum的CaspaCIDe?和GoCAR-T技術(shù)。小分子藥物也可以作為CAR-T的打火裝置，Obsidian三年前從斯坦福收購(gòu)了一個(gè)所謂DD蛋白技術(shù)，可用小分子在規(guī)定時(shí)間、規(guī)定地點(diǎn)啟動(dòng)CAR-T。最近開(kāi)發(fā)PROTAC的先驅(qū)之一C4 Therapeutics把哈佛大學(xué)科學(xué)家發(fā)明的蛋白降解dTAG技術(shù)擴(kuò)展成AchillesTAG、開(kāi)發(fā)了一個(gè)叫做SMART-CAR的技術(shù), 可以根據(jù)需要啟動(dòng)或關(guān)閉CAR-T。

隨著幾個(gè)基因療法先后上市和多個(gè)機(jī)理基因療法在早期臨床試驗(yàn)的成功，很多大藥廠開(kāi)始在這個(gè)領(lǐng)域布局，CRIPSR的橫空出世業(yè)也令基因編輯迅速成熟、體內(nèi)CRISPR療法已經(jīng)進(jìn)入臨床。小分子藥物在優(yōu)化病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)效率和阻斷宿主抗病毒防御系統(tǒng)可以起到重要作用，比如蛋白組抑制劑bortezomib可以增加AAV載體的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、降低來(lái)自AAV質(zhì)粒的抗原呈現(xiàn)，因此可以降低清除病毒免疫強(qiáng)度。基因療法和基因編輯的成功都依賴正確DNA修復(fù)機(jī)制，小分子非同源末端連接（NHEJ)抑制劑vanillin可以激活其它修復(fù)機(jī)制，進(jìn)而改善AAV的肝靶向、增加CRISPR基因編輯的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。

雖然理論上基因療法、基因修復(fù)可以一針永逸，但實(shí)際應(yīng)用中還是有各種各樣的嚴(yán)重問(wèn)題、如毒性和持久性。很多所謂破損基因產(chǎn)物并非完全不能用，只是功能欠缺。如SMA患者雖然SMN1變異、但還有功能類似的SMN2,只是轉(zhuǎn)錄時(shí)跳過(guò)7號(hào)外顯子，而這個(gè)缺陷可以用小分子修正。同樣ATTR是轉(zhuǎn)甲狀腺素基因變異造成，但這個(gè)缺陷蛋白可以用小分子藥物如tafamidis修補(bǔ)一下還可以基本完成生物功能。上周我們剛剛報(bào)道的DUBTAC藥物則可以減緩變異CFTR的降解速度，而這個(gè)變異蛋白本身是有一定生物功能的、延長(zhǎng)蛋白壽命間接改善了功能。這些例子可以看出很多破損蛋白用小分子修理一下還基本能用，不一定什么東西有點(diǎn)破損就非得換新的。

古人云小分子能屈能伸，面對(duì)各種黑科技的強(qiáng)勢(shì)來(lái)襲小分子要與時(shí)共進(jìn)、不一定非要與這些新療法比出個(gè)高低貴賤。幫助這些新療法快速實(shí)現(xiàn)治療價(jià)值與自己治病殊途同歸、甚至可能更有價(jià)值，比如你如果有一個(gè)能顯著提高CRIPSR靶標(biāo)組織轉(zhuǎn)導(dǎo)的小分子藥物所有基因編輯公司都得與你合作。當(dāng)然另一方面小分子也不要忘記自己快速、可逆、自由出入細(xì)胞、可以口服等特有戰(zhàn)斗力，在很多可修復(fù)變異蛋白疾病仍有用武之地、只是篩選評(píng)價(jià)需要更現(xiàn)代化的技術(shù)。

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