掃地僧Esbriet二期臨床顯示HFpEF療效

2021年5月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,心血管疾病,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：羅氏在正在召開的ACC年會上公布了其原發(fā)性肺纖維化（IPF）藥物Esbriet在一個叫做Pirouette的二期臨床結果。這個試驗招募94位有心肌纖維化的左心室射血分數(shù)保留心竭（HFpEF）患者，結果使用52周Esbriet比安慰劑顯著改善心肌胞外體積，據估計這個生物標記變化可以轉化為9-28%的住院/死亡風險下降。這個試驗由曼徹斯特大學資助，羅氏尚未表態(tài)是否出資開始三期臨床證明這個療效。

【藥源解析】：HFpEF類似三陰性乳腺癌、是“none of above”心衰的大雜燴，所以病因復雜、包括蛋白蓄積、炎癥、心肌受損、毒素等，治療也難以用一個機理藥物覆蓋大部分患者。雖然HFrEF心衰有多個藥物批準，但HFpEF療法很少。最近只有諾華的復方組合Entresto憑借PARAGON-HF數(shù)據上市，盡管這個試驗一級終點是失敗的、Entresto被纈沙坦逼平。現(xiàn)在有多個機理藥物包括SGLT2抑制劑、GLP激動劑在三期臨床中，希望能有個別產品、尤其SGLT2抑制劑能為這個患者人群帶來一定收益。

Esbriet是個化學結構超簡單的化合物，因為在表型篩選中能改善纖維化被Intermune開發(fā)用于治療當時沒有任何療法的IPF。2014年羅氏以84億美元收購了Intermune，同年這個產品與BI的Ofev同一天被FDA批準用于IPF。Intermune的原班人馬前幾年創(chuàng)立了乙肝藥物企業(yè)Aligos，去年上市。Esbriet的物質專利早已過期，當年用于IPF得益于FDA的獨占期規(guī)則。這個規(guī)則為鼓勵開發(fā)專利過期但有新發(fā)現(xiàn)生物功能的老化合物，允許第一個上市適應癥有5年獨占期、如果獲得孤兒藥資格可以加兩年、如果是抗生素還可以加一點時間。另外ANDA審批需要1-2年、而FDA只在獨占期結束后才接受ANDA申請，所以全加起來也與完整專利保護接近。

Esbriet能夠改善纖維化、但分子機理未知。從結構看這么簡單的化合物與任何蛋白的結合力都應該很有限，因為蛋白與配體之間通過分子間弱相互作用結合、能力是有上限的，一般來說最有利的結合每個重原子也只能提供0.3千卡/摩爾的結合自由能。隨著藥物化學的發(fā)展，小分子化合物抑制酶活性、阻斷受體信號傳導以外的功能也逐漸受到科學注意。一個新的功能區(qū)域就是小分子對某些蛋白穩(wěn)定性的影響，這種影響不需要化合物與蛋白有很強結合力。一是蛋白可能演化出這種類似汽車打火的調控機制、本來就是允許四兩撥千斤。二是這種調控本質上是催化過程，即使復合物能量很高只要turnover足夠還是可以完成目標功能。Esbriet這樣超小分子藥物最可能是通過這類機制，現(xiàn)在正在建立的新型化合物評價體系應該回頭研究一下這些藥物、或許可能優(yōu)化成更好的新藥。

當然分子機理未知并不一定就無法開發(fā)成新藥，尤其HFpEF這種高度異質性、高度復雜的疾病，即使知道部分機理除了有篩選人群的生物標記在整體人群見到顯著療效也不容易。Serelaxin可能是心衰領域過去20年機理最清楚的藥物，但即使在相對簡單的HFrEF也未能上市、當然這個產品主要是作為急性心衰藥物開發(fā)。現(xiàn)在被寄予厚望的SGLT2抑制劑也是臨床的意外發(fā)現(xiàn)，當時禮來把糖尿病必須要做的心血管安全性試驗改成療效試驗。結果意外發(fā)現(xiàn)Jardiance的心血管收益幾乎完全來自心衰風險下降、而且與降糖無關，到現(xiàn)在Jardiance怎么改善的心衰還是個未知數(shù)。多數(shù)藥物的發(fā)現(xiàn)除了謝人外更要還要謝天、謝地。

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