施貴寶收購(gòu)TIGIT雙抗

2021年5月19日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天施貴寶宣布將以2億首付、13.6億潛在里程金收購(gòu)Agenus還在臨床前的TIGIT雙抗AGEN1777。施貴寶將負(fù)責(zé)這個(gè)產(chǎn)品的全部開發(fā)和商業(yè)化，但Agenus有參與開發(fā)與自己其它產(chǎn)品組合的臨床研究和美國(guó)的共同推廣選擇。Agenus計(jì)劃今年第二季度遞交IND，施貴寶將把這個(gè)產(chǎn)品作為高優(yōu)先IO藥物開發(fā)。

【藥源解析】：AGEN1777是一個(gè)Fc加強(qiáng)版的雙特異抗體。施貴寶自己有一個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床的Fc減活TIGIT單抗BMS-986207，但仍然花此巨資說(shuō)明相信Fc功能的重要。AGEN1777的另一個(gè)靶點(diǎn)并未公布、最成熟的選擇應(yīng)該是PD-L1，因?yàn)椴粌HPD-L1已經(jīng)是上市藥物靶點(diǎn)、而且TIGIT單抗與PD-L1抗體的組合療法已經(jīng)進(jìn)入三期臨床。但因?yàn)槭┵F寶并沒(méi)有收購(gòu)Agenus的Fc加強(qiáng)版TIGIT單抗AGEN1327、而且1777還有與PD-1抗體組合臨床在計(jì)劃中，所以另一個(gè)靶點(diǎn)也可能是比PD-L1更冒進(jìn)的靶點(diǎn)。當(dāng)然雙抗兩個(gè)靶點(diǎn)都是新靶點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)太大，而施貴寶在另一個(gè)檢查點(diǎn)CTLA4上并無(wú)太愉快經(jīng)歷，所以1777是PD-L1xTIGIT的可能還是很大。

TIGIT是分析活化T細(xì)胞基因表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在活化的T、NK等殺傷免疫細(xì)胞表達(dá)增高。腫瘤免疫應(yīng)答存在防衛(wèi)過(guò)當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)，所以T細(xì)胞激活同時(shí)也需要激活一些抑制性機(jī)制。汽車雖然沒(méi)閘跑的更快但除了前進(jìn)擋還是得有倒擋和剎車，以防開到溝里需要退出來(lái)。但有些腫瘤利用免疫系統(tǒng)這個(gè)心理把T細(xì)胞一直掛在倒擋或踩著剎車，這些所謂免疫檢查點(diǎn)令免疫系統(tǒng)該前進(jìn)的時(shí)候東張西望。雖然現(xiàn)在免疫療法有CAR-T、細(xì)胞因子、腫瘤疫苗等多種，但檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)論從廣譜性還是安全性講都是最成功的，所以也是現(xiàn)在制藥業(yè)最關(guān)注的焦點(diǎn)。

TIGIT是這類藥物的后起之秀，去年ASCO羅氏公布了TIGIT 抗體tiragolumab與PD-L1抗體atezolizumab組合在PD-L1陽(yáng)性肺癌患者的較高應(yīng)答率、掀起TIGIT大潮。但TIGIT藥物也存在一些不確定性，一個(gè)最主要問(wèn)題是單方無(wú)活性。腫瘤高度復(fù)雜、可能需要同時(shí)阻斷多條通路才能控制，比如合成致死需要同時(shí)抑制兩個(gè)靶點(diǎn)。實(shí)際上多數(shù)藥物都需要一定疾病背景支持、一般藥物只在特定蛋白背景上才有效，所以單方無(wú)活性但復(fù)方活性很好理論上可能。但實(shí)踐中期待Parrondo悖論式成功是個(gè)輸在起跑線上的策略，單方無(wú)效但組合成功的例子很有少見(jiàn)。施貴寶以前也是吃過(guò)這個(gè)苦頭的，2015年12億收購(gòu)的臨床前IDO抑制劑、2018年36億收購(gòu)的1/3 NKTR214都是與PD-1藥物聯(lián)用顯示一定早期療效、但到了三期都后勁不足。

根據(jù)靶向細(xì)胞的不同F(xiàn)c通常需要加強(qiáng)或減弱，比如要靶向腫瘤細(xì)胞或抑制性免疫細(xì)胞可以加強(qiáng)、但靶向殺傷性免疫細(xì)胞則減弱更有利。臨床前研究顯示TIGIT抗體的Fc功能不僅對(duì)殺傷免疫細(xì)胞影響很小、而且還可以激活部分免疫細(xì)胞，但強(qiáng)化Fc功能對(duì)殺傷腫瘤有幫助、TIGIT敲除小鼠并不能防止腫瘤增長(zhǎng)。抗體的Fc片段因?yàn)榭梢院鸵恍┟庖呒?xì)胞的Fc受體結(jié)合介導(dǎo)一些殺傷作用，所以抗體本身就是一個(gè)雙功能分子。再加入另一個(gè)靶點(diǎn)調(diào)控會(huì)令本來(lái)就復(fù)雜的免疫療法更加復(fù)雜，這些藥物的主要效應(yīng)細(xì)胞尚不明確、不一定是直接靶向腫瘤細(xì)胞。動(dòng)物模型只能模擬特殊情況下的腫瘤控制，到了復(fù)雜的人體腫瘤同時(shí)干預(yù)不同細(xì)胞的幾條通路結(jié)果幾乎無(wú)法預(yù)測(cè)、施貴寶自己的PD-1/CTLA4組合就是前車之鑒。根據(jù)未公布靶點(diǎn)的性質(zhì)這個(gè)藥物的藥理可能超級(jí)復(fù)雜，大家系好安全帶。

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