ASCO21摘要上線

2021年5月20日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：ASCO21年會摘要今天美東時間5點(diǎn)上線，有些記者因?yàn)槭孪瓤吹秸砸呀?jīng)做了一些總結(jié)。免疫療法最大的新進(jìn)展包括施貴寶Lag3抗體relatlimab與O藥組合在一線惡黑延長PFS、默沙東類似產(chǎn)品favezelimab也報道了一些早期療效，而T藥則成為第一個在肺癌維持療法延遲復(fù)發(fā)的PD-L1藥物。細(xì)胞療法方面ALLO的異體CAR-T顯示較高完全應(yīng)答率，Adaptimmune的Mage-A4 TCR療法afami-cel則在肉瘤患者產(chǎn)生41%應(yīng)答率、并且無患者死亡。靶向療法武田的外顯子20變異EGFR抑制劑mobocertinib在這個人群產(chǎn)生7.3個月的PFS,而EQRx的打折EGFR抑制劑aumolertinib在一線肺癌頭對頭擊敗AZN的一代EGFR易瑞沙（PFS 19.3對9.9個月）。雙抗方面強(qiáng)生的MET/EGFR雙抗amivantamab與激酶抑制劑lazertinib組合在雙變異人群產(chǎn)生90%應(yīng)答率，Merus的HER2xHER3雙抗zenocutuzumab在平均接受三種療法進(jìn)展后胰腺癌患者產(chǎn)生27%應(yīng)答率、將癌癥之王逼退一步。在AACR以NK療法爆冷的AFMD報道了T細(xì)胞鏈接療法AMV564的早期療效，在末線卵巢癌產(chǎn)生一例CR。ADC方面第一三共和Sutro也報道了重要進(jìn)展。

【藥源解析】：ASCO是過去一年全世界腫瘤藥物開發(fā)的期末考試，所以吸引了大量關(guān)注。免疫系統(tǒng)是唯一能精確區(qū)分腫瘤和正常組織、并且自帶家法可以清除腫瘤的機(jī)制，所以從大方向講代表腫瘤治療的未來。檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)與腫瘤戰(zhàn)爭的主和派，檢查點(diǎn)抑制劑PD-1藥物是目前最安全有效的腫瘤療法。但PD-1藥物應(yīng)答率較低、所以找到另一個檢查點(diǎn)抑制劑與其組合是一個自然的想法。遺憾的是目前為止另一個上市的檢查點(diǎn)抑制劑CTLA4抗體Yervoy毒性很大，Lag3/PD-1組合雖然PFS與NIPI組合類似、但安全性好很多，令I(lǐng)O-IO組合大范圍使用成為可能。檢查點(diǎn)也各司其職，CTLA4如同武警、出手比較致命。PD-1、Lag3更像工作細(xì)心的片警，適合解決鄰里之爭的小摩擦。腫瘤雖然有變異、但還是與自身細(xì)胞很相似，與細(xì)菌病毒這樣敵我矛盾還是有區(qū)分的。

細(xì)胞療法是另一個免疫療法前沿。雖然現(xiàn)在有兩類CAR-T藥物上市（CD19和BCMA），但二者都是血液腫瘤療法、也都是自體CAR-T。CAR-T進(jìn)入實(shí)體瘤并不順利、原因很多，TCR療法因?yàn)榭梢园邢虬麅?nèi)抗原所以選擇空間可能更大、但也舉步維艱。今年看來有望出現(xiàn)實(shí)體瘤細(xì)胞療法和TCR療法的雙重零的突破。自體CAR-T雖然挽救了一些絕癥患者，但有其缺點(diǎn)。一是成本高、使用不方便，二是因?yàn)楹臅r所以夸大了療效。因?yàn)樽顕?yán)重的患者或者T細(xì)胞不合格、或者沒等到療法做好就去世了，異體CAR-T絕對是這個療法的未來。

靶向療法通過靶向變異基因?qū)崿F(xiàn)選擇性，雖然持久性較差但相對簡單直接。EGFR是最成熟的靶向療法靶點(diǎn)，EQRx并非在技術(shù)上有什么創(chuàng)新、而是開發(fā)打折產(chǎn)品改善藥品可及性。EQRx的是equal Rx的縮寫，愿景是讓更多人能用上新機(jī)理藥物、立志把fast follower做到極致。靶向同一個靶點(diǎn)的不同變異也需要量身定做，武田的藥物就是針對一直沒有解決的外顯子20插入型變異。激酶抑制劑耐藥是普遍規(guī)律，如果無視組織紀(jì)律放飛自我、腫瘤生存的方式成千上萬，阻斷一個還有其它混江湖的辦法。EGFR抑制劑耐藥的一個機(jī)制是cMET變異，所以用雙功能藥物如雙抗同時打擊可能延遲耐藥的到來。HER2也是一個取之不盡用之不竭的優(yōu)質(zhì)靶點(diǎn)，除了單抗、還有各類雙抗、ADC、和細(xì)胞療法圍剿低表達(dá)耐藥株。投靠HER2的腫瘤估計都叫苦不迭，后悔上了這條賊船。

今天就說這么多，明天如果看到漏網(wǎng)的大魚再仔細(xì)聊一聊。

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