第三個(gè)雙抗、第一個(gè)IO食管癌維持療法上市

2021年5月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生的EGFRxMET雙抗Rybrevant (通用名amivantamab-vmjw)用于外顯子20插入型EGFR變異肺癌，同時(shí)批準(zhǔn)了Guardant Health生產(chǎn)的伴隨診斷試劑Guardant360 CDx。臨床試驗(yàn)中在化療進(jìn)展后患者這個(gè)產(chǎn)品的應(yīng)答率為40%。今天FDA也批準(zhǔn)了施貴寶的PD-1抗體Opdivo用于食管癌手術(shù)后的維持療法，在一個(gè)叫做Checkmate577的三期臨床中O藥比安慰劑延長一倍的DFS(22對(duì)11個(gè)月)。這個(gè)審批使用了一個(gè)叫做即時(shí)腫瘤藥物審批（RTOR）的加快機(jī)制，此前西雅圖基因的小分子HER2抑制劑Tukysa通過此通道上市。

【藥源解析】: 腫瘤的發(fā)生源自某些關(guān)鍵基因的變異，但腫瘤細(xì)胞絕大多數(shù)性質(zhì)與普通正常細(xì)胞差別非常微小，這令只殺傷腫瘤而不損害正常細(xì)胞成為一個(gè)巨大技術(shù)難題。腫瘤不僅與正常細(xì)胞很接近，而且彼此各不相同、這就令廣譜但安全抗癌藥幾乎成了不可能的任務(wù)。當(dāng)然清除腫瘤和保存正常組織的標(biāo)準(zhǔn)也有差異，腫瘤縮小30%才算部分應(yīng)答、但多數(shù)正常組織要損傷30%患者幾乎必死無疑。雖然不知和登天比腫瘤藥物開發(fā)難度怎么樣、但比登月肯定要難。精準(zhǔn)免疫療法和腫瘤療法是當(dāng)前腫瘤藥物開發(fā)最主流的兩個(gè)趨勢(shì)、分別利用不同的設(shè)計(jì)思路。

精準(zhǔn)療法利用對(duì)腫瘤生存很重要、但正常組織里沒有的蛋白，比如變異的EGFR。EGFR是一個(gè)生長因子受體，因?yàn)樽儺惒挥眉せ钚盘?hào)也可以令細(xì)胞增長。EGFR有多種變異，其中胞內(nèi)的外顯子18、19、21變異可以用一至三代EGFR抑制劑控制，胞外變異可用無法進(jìn)入細(xì)胞的抗體藥物控制。傳統(tǒng)EGFR抑制劑對(duì)外顯子20插入無效，但現(xiàn)在也有小分子激酶抑制劑在開發(fā)、武田今年ASCO會(huì)報(bào)道他們mobocertinib的進(jìn)展。小分子抑制劑應(yīng)答率比較低、毒性也較大，強(qiáng)生這個(gè)雙抗可以通過內(nèi)化EGFR和MET這個(gè)主要變異機(jī)制、介導(dǎo)ADCC、和阻斷EGFR/MET雙通路起效，應(yīng)答率和安全性略好。另外因?yàn)樗^的“avidity effect”（即與EGFR結(jié)合后因?yàn)榫植靠贵w濃度大增因此增加與MET結(jié)合的能力）也擴(kuò)大了一定治療窗口。

免疫療法則利用免疫系統(tǒng)這個(gè)天然識(shí)別殺傷機(jī)制。腫瘤從發(fā)生到發(fā)展與免疫系統(tǒng)的博弈就沒停過，能夠檢測(cè)到的腫瘤只是最后成功的少數(shù)、感謝上帝多數(shù)腫瘤細(xì)胞都被免疫系統(tǒng)及時(shí)控制了而沒有成為腫瘤組織。這些成功蛻變的腫瘤雖然戰(zhàn)勝了免疫系統(tǒng)但很多時(shí)候也是險(xiǎn)勝，免疫系統(tǒng)只要受到一點(diǎn)外力支持就可能翻盤。但遺憾的是和任何其它療法一樣免疫療法也同樣存在治療窗口問題，激活免疫系統(tǒng)容易、但不損傷正常組織難。目前為止PD-1是安全窗口最大的所謂免疫檢查點(diǎn)，其它靶點(diǎn)藥物或者安全劑量下無效或者有效劑量下毒性很大。

但即使PD-1這樣百年一遇的靶點(diǎn)橫向、縱向擴(kuò)大適應(yīng)癥也都很困難。從肺癌、惡黑等敏感腫瘤橫向擴(kuò)展經(jīng)常被標(biāo)準(zhǔn)療法擊敗或逼平，包括晚期消化道腫瘤。縱向擴(kuò)展進(jìn)入手術(shù)后維持療法和手術(shù)前新輔助療法也今年才開始看到曙光。雙抗是現(xiàn)在非常火熱的研發(fā)領(lǐng)域，因?yàn)檫@個(gè)理念很容易理解、腫瘤不是單基因疾病所以需要多靶點(diǎn)藥物。兩個(gè)靶點(diǎn)與腫瘤的變異基因數(shù)比雖然很謙卑，但給新藥開發(fā)帶來的復(fù)雜性卻遠(yuǎn)超過普通人的理解、主要是很多人不太清楚單靶點(diǎn)藥物開發(fā)有多難。所有人都能走100米，但從珠峰登頂?shù)哪?00米卻能難到大多數(shù)人。所以盡管制藥界投入很大，但此前只上市了Blincyto和Hemophilia、后者還是一個(gè)幾乎不會(huì)有類似產(chǎn)品的個(gè)例。今天這兩個(gè)批準(zhǔn)都是重要進(jìn)展。

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