2萬蛋白找探針

2021年5月27日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天ASBMB Today 發(fā)表一篇文章介紹所謂的2035靶點計劃（Targeting 20,000 proteins by 2035 (asbmb.org)），說的是結(jié)構(gòu)基因聯(lián)盟（SGC）計劃眾籌為2萬蛋白各個都找到一個小分子配體的計劃。起因是基因組破解后很多蛋白沒有化學(xué)工具可以用來研究它們的生物功能，令基因組信息失去了應(yīng)用價值。這個計劃第一部分2024年結(jié)束，準備從大學(xué)、藥廠眾籌并充分鑒定已有的所謂分子探針。剩下的11年準備完善這個評價平臺并尋找剩下蛋白的小分子探針。

【藥源解析】：人類基因組有約2萬基因，當(dāng)然不是所有表達的蛋白都適合小分子調(diào)控、也有轉(zhuǎn)錄剪切和表達后修飾等干擾因素。但這個目標本來也不是很精確的，主要是作為一個團結(jié)各路諸侯為一個共同目標努力的綱領(lǐng)。15年時間為2萬蛋白找到高活性、高選擇性小分子配體是個基本無法實現(xiàn)的目標。別說那些不穩(wěn)定或沒有明顯治療價值的蛋白，就是Kras、p53這樣制藥界朝思暮想的蛋白要找到高活性配體都非常困難。他們自己也說找到前100個分子探針已經(jīng)花了很多時間和努力，目前的模式不能放大到2萬。

除了活性、選擇性探針的其它性質(zhì)也需要達到一定標準，比如水溶性至少得保證細胞實驗有足夠藥物溶解、化學(xué)穩(wěn)定性至少在實驗時間尺度內(nèi)有一定保證。這些性質(zhì)優(yōu)化一是需要一定技術(shù)支持、二是不可避免地會篩掉一些化合物，都增加了完成任務(wù)難度。一個辦法是略微降低標準、找到至少能得到一些有用信息但不是非常完美的探針就發(fā)表讓大家使用，但用戶需要知道怎么用。比如最近有人發(fā)明了一個用多個選擇性不同激酶抑制劑分別干擾細胞表型，然后用簡單加減乘除推算一下哪個靶點對表型起了關(guān)鍵作用、起名為化學(xué)基因組學(xué)組合（Chemogenomic Set）。這雖然能得到一些重要信息但顯然增加了數(shù)據(jù)解讀的難度。

當(dāng)然現(xiàn)在也有一些小分子技術(shù)進步令這個目標更容易實現(xiàn)，比如DEL這個技術(shù)最近才成熟起來。如果不考慮生物利用度、代謝穩(wěn)定性等成藥性質(zhì)，找到高活性、高選擇性配體還是相對容易，尤其是對于胞外受體之類的蛋白。另外各種蛋白降解技術(shù)也令顯著改善靶點選擇性成為可能，雖然蛋白降解與功能抑制表型不同、但對于孤兒蛋白能有選擇性降解配體也是一個很好的開端。隨著蛋白結(jié)構(gòu)解析技術(shù)的發(fā)展，高通量篩選小分子/蛋白晶體復(fù)合物和虛擬篩選也都更加成熟。別構(gòu)抑制劑或配體的設(shè)計近年也有了長足的進步。

盡管這個目標非常宏大、也面臨各種問題，但總比什么都不做強很多。雖然基因組已經(jīng)破解了20年，但每個基因得到的科研資源卻是旱的旱死、澇的澇死。像p53這種top 1% of the top 1%占據(jù)了多數(shù)資源，而現(xiàn)在沒有什么數(shù)據(jù)的多數(shù)蛋白會繼續(xù)生活在水深火熱之中。今天偶然查閱數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)2萬人體基因中的1.2萬個與乳腺癌有或多或少的關(guān)聯(lián)，但有分子探針的顯然寥若晨星。雖然CRISPR、RNAi等技術(shù)可以在上游系統(tǒng)敲除、敲低基因組，但多數(shù)時候小分子化合物是目標治療產(chǎn)品、而基因敲除表型并非總能用小分子重復(fù)。每個領(lǐng)域都需要一些類似登月計劃的愿景來激勵從業(yè)者發(fā)現(xiàn)新技術(shù)、大規(guī)模組織資源實現(xiàn)單打獨斗不能實現(xiàn)的目標，所以這個計劃是有積極意義的。

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