太公釣魚后：首創(chuàng)Kras抑制劑上市

2021年5月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】: 今天FDA批準(zhǔn)了安進(jìn)的G12C變異Kras抑制劑Lumakras (通用名sotorasib)用于KRAS-G12C 的NSCLC患者二線以后治療。這個(gè)審批是根據(jù)一個(gè)叫做CODEBREAK100（意為密碼破解）二期臨床結(jié)果，這個(gè)試驗(yàn)中126位KRAS-G12C變異肺癌患者在免疫療法或化療進(jìn)展后使用Lumakras應(yīng)答率為37%、包括3例CR，中位應(yīng)答時(shí)間為10個(gè)月、中位PFS為6.8個(gè)月。 Lumakras此前獲得FDA突破性地位稱號(hào)和優(yōu)先審批資格，今天批準(zhǔn)比計(jì)劃的PDUFA日期提前了2個(gè)多月。

【藥源解析】：Kras被稱作腫瘤跳動(dòng)的心臟，不僅這個(gè)致癌基因變異后令腫瘤活力四射、增長失控，而且這個(gè)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)如果你找到合適的角度看起來也像一個(gè)人的心臟、活性構(gòu)象與失活構(gòu)象之間轉(zhuǎn)化如同心臟跳動(dòng)。Kras變異不僅功能上令腫瘤成為永動(dòng)機(jī)，而且這個(gè)變異非常常見、~30%的腫瘤有Kras變異，所以Kras很早就成為腫瘤藥物最重要的靶點(diǎn)。但因?yàn)檫@個(gè)酶的活性結(jié)合腔極性較大、而且內(nèi)源性配體GTP結(jié)合力超強(qiáng)，所以也是一個(gè)最有名的不可成藥靶點(diǎn)。Kras的重要性和技術(shù)難度令其在新藥研發(fā)中的地位如同數(shù)學(xué)中的哥德巴赫猜想，成為檢驗(yàn)新技術(shù)、新策略的試金石。新技術(shù)如果不能解決Kras難題還不敢自稱為顛覆性技術(shù)。

一個(gè)解決辦法是用共價(jià)不可逆抑制劑，因?yàn)榛瘜W(xué)鍵的形成可以帶來巨大的結(jié)合能、當(dāng)然代價(jià)是選擇性可能較差，但即使共價(jià)配體篩選也成功率極低。基于片段藥物設(shè)計(jì)（FBDD）也是一個(gè)尋找表淺結(jié)合腔配體的一個(gè)技術(shù)，策略是如果一口飯吃不成胖子那就一小口一小口慢慢吃。2013年UCSF的Shokat小組把這兩個(gè)技術(shù)結(jié)合起來，結(jié)果釣到幾個(gè)KRAS-G12C的不可逆片段配體。他們解析了其中一個(gè)片段與Kras反應(yīng)后復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)Cys12被烷基化后蛋白構(gòu)象發(fā)生了變化、旁邊多了一個(gè)別構(gòu)結(jié)合腔，這為繼續(xù)提高活性和選擇性提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。這個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)后G12C勢如破竹，今天上市與那篇《自然》文章時(shí)隔僅8年、整個(gè)臨床開發(fā)僅用3年時(shí)間。

眾里尋他千百度，Kras抑制劑價(jià)值到底幾何呢？雖然Kras在很多腫瘤都有變異，但現(xiàn)在的Kras抑制劑在CRC的療效比NSCLC差很多，說明不同組織環(huán)境和腫瘤細(xì)胞對(duì)同一蛋白變異的依賴性有差異。2018年的一篇《細(xì)胞》文章報(bào)道至少有1/3的Kras變異腫瘤用siRNA敲低Kras對(duì)生長影響不大。即使在應(yīng)答較高的NSCLC，Lumakras的37%應(yīng)答率和10個(gè)月的應(yīng)答時(shí)間也不算非常驚艷、能否在對(duì)照試驗(yàn)中轉(zhuǎn)化成生存優(yōu)勢還存疑。FDA分析過2003-2013年間NSCLC藥物的多個(gè)臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)ORR和PFS都無法預(yù)測肺癌患者總生存期。

雖然Kras抑制劑與其腫瘤心臟地位似乎有點(diǎn)名不副實(shí)，但這不等于應(yīng)該放棄這些高價(jià)值不可成藥抗癌靶點(diǎn)。Kras抑制劑可能會(huì)令部分患者受益，而且與通路上下游藥物、其它機(jī)理藥物聯(lián)用還可能產(chǎn)生疊加效應(yīng)，所以攻克一個(gè)這樣城池對(duì)整個(gè)戰(zhàn)爭還是有很大幫助的。這也是現(xiàn)在業(yè)界未雨綢繆為很多尚無準(zhǔn)確功能尋找配體或分子探針，開發(fā)別構(gòu)、不可逆抑制劑、DEL、PROTAC等新技術(shù)的原因。Lumakras的成功也為下一代產(chǎn)品奠定了基礎(chǔ)，比如Kras PROTAC的評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥選擇已經(jīng)有了現(xiàn)成的參考、現(xiàn)在還不存在的技術(shù)也可以用它作為陽性對(duì)照。今天這個(gè)突破開始于Shokat的那個(gè)大膽實(shí)驗(yàn)，之后的事情雖然也有難度但相對(duì)來說可以算水到渠成。這說明攻克高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的關(guān)鍵步驟是社會(huì)進(jìn)步的真正動(dòng)力。

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