非病毒溶瘤IO藥物

2021年6月3日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：最近法國科學家在《自然綜述臨床腫瘤》雜志發(fā)表一篇綜述文章介紹現(xiàn)在溶瘤病毒以外溶瘤療法的進展和前進方向（Oncolysis without viruses — inducing systemic anticancer immune responses with local therapies | Nature Reviews Clinical Oncology）。現(xiàn)在非病毒溶瘤療法包括物理手段如熱溶瘤（激光、微波、輻射等）、冷溶瘤、電溶瘤、光溶瘤，和化學手段如溶瘤多肽（如LTX-301）等。上述這些局部物理和化學療法可以和局部/系統(tǒng)給藥的免疫療法（如PD-1藥物）聯(lián)用，也有遞送技術(shù)試圖解決溶瘤藥物系統(tǒng)給藥問題。目前這個領(lǐng)域有幾個底層問題需要解決，如哪些局部免疫指標能預測全身療效、對于轉(zhuǎn)移患者哪一類病灶適合給藥、腫瘤的哪個階段適合溶瘤藥物（晚期轉(zhuǎn)移還是早期手術(shù)前）、臨床終點、最佳劑量（最大耐受劑量MTD、還是最優(yōu)生物劑量BOD）等。

【藥源解析】：溶瘤病毒已經(jīng)是臨床確證概念、并有T-Vec上市，幾乎所有大藥廠都最近幾年收購了溶瘤病毒資產(chǎn)在這個領(lǐng)域布局。溶瘤病毒因為局部給藥所以安全性很好、可以用于手術(shù)前新輔助治療，又因為溶瘤釋放多種患者自身腫瘤抗原、所以可以殺傷異質(zhì)性較高的晚期腫瘤。但是溶瘤病毒生產(chǎn)使用更像細胞療法、非常復雜，患者要在生物隔離間用藥。溶瘤病毒還有一個致命弱點就是一方面需要激活免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤，但免疫系統(tǒng)也是病毒的天敵、所以如同人體炸彈可能與腫瘤同歸于盡，這縮短了有效藥物暴露時間。

物理、化學溶瘤療法則沒有這個障礙，但是溶瘤是個定義還比較模糊的概念、所以如何開發(fā)這類藥物還在探索期，最近Novocure 的腫瘤治療場療法是個重要進展。生物學上溶瘤指細胞膜破損造成的細胞死亡，但治療上溶瘤藥物暗指可以像溶瘤病毒一樣能引起全身免疫反應。多數(shù)細胞毒藥物雖然安全窗口很小但也部是地毯式轟炸，否則一點窗口都沒有。成功的細胞毒藥物也是通過細胞內(nèi)部所謂的程序性死亡機制、多少要遵循一點日內(nèi)瓦公約。程序性死亡之所以存在就是因為除了執(zhí)行細胞死刑外還會安排一些后事，這包括減少釋放腫瘤抗原和免疫佐劑如DAMP、以避免正常組織被大規(guī)模破壞，也就是避免溶瘤事件。但很多成功化療藥物和物理療法被認為多多少少有一定免疫原性、即有一定溶瘤特征，但系統(tǒng)理性設計還比較早期。

理論上溶瘤藥物優(yōu)勢有兩個，一是充分利用腫瘤細胞內(nèi)部的腫瘤特異抗原、誘導全面徹底殺傷高異質(zhì)性腫瘤，二是因為局部給藥所以系統(tǒng)毒性很低、可以用于腫瘤早期治療。化療雖然力大無窮，但有勇無謀。劑量高了患者受不了、劑量低了總會有耐藥株逃逸。溶瘤藥物理論上可以只殺傷一小部分各類腫瘤，然后把得到的抗原信息通知免疫系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)會派兵殺傷腫瘤大部隊。這類似火燒赤壁，免疫系統(tǒng)是東風、溶瘤藥物只要每個方隊點燃一條戰(zhàn)船即可。當然理論上這個策略很高明，但實際操作怎么殺傷能釋放最多完整抗原、怎么增加免疫佐劑釋放還需要進一步研究。畢竟連周公瑾也沒有孔明借東風的神力，而我們多數(shù)人還是蔣干的水平。

化療的系統(tǒng)毒性是個老大難問題，基本上孩子和洗澡水一起倒掉。這里有兩個層面的問題，一是晚期腫瘤作為系統(tǒng)疾病局部給藥如果不能引起全身反應意義有限。所以溶瘤藥物的一個主要目標是要局部給藥能產(chǎn)生遠端效應，這個性質(zhì)已經(jīng)在很多臨床前實驗和部分臨床試驗中得到驗證。二是局部給藥藥物在局部能停留多久。化療局部給藥通常很快逃逸到全身、所以效果有限。如果失火的城門樓子在最上坡、救火的水還是基本得把全城都淹了。但隨著腫瘤殺傷機制研究的深入，現(xiàn)在已有一些生物通路可以把瞬時細胞毒轉(zhuǎn)化成長期免疫應答。類似太陽能發(fā)電，太陽落山后還可以繼續(xù)享受太陽的能量。

免疫療法是最近10年腫瘤治療的最大突破，溶瘤藥物則是免疫療法的下一個前沿、有望成為通用型腫瘤治療全程用藥。溶瘤病毒只是一個概念驗證先驅(qū)，后浪非病毒溶瘤藥物可能會帶來更多驚喜。

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