穩(wěn)定蛋白技術(shù)開始產(chǎn)業(yè)化征途：Stablix獲A輪融資

2021年6月4日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,孤兒藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天由哥倫比亞大學(xué)Henry Colecraft教授創(chuàng)建的生物技術(shù)企業(yè)Stablix宣布獲得6300萬(wàn)美元A輪融資。本輪融資由Versant 領(lǐng)投，NEA、Cormorant、Euclidean 等跟投。Stablix的技術(shù)平臺(tái)叫RESTORAC、是通過誘導(dǎo)水解蛋白泛素而增加蛋白穩(wěn)定性，目前主要領(lǐng)域有三個(gè)，即單基因罕見病如囊腫性纖維化、E3鏈接酶過度表達(dá)腫瘤、和免疫疾病。

【藥源解析】：這個(gè)技術(shù)與剛剛伯克利大學(xué)發(fā)表的DUBTAC思路相同，但顯然產(chǎn)業(yè)化步伐更快。泛素-蛋白組降解系統(tǒng)（UPS）是細(xì)胞維持蛋白水平、保證蛋白質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)保系統(tǒng)，損傷或折疊出錯(cuò)蛋白會(huì)被貼上泛素標(biāo)簽拉到蛋白組降解。有些變異蛋白雖然部分功能尚存但因?yàn)橛绊懯腥菀脖贿@個(gè)系統(tǒng)清除、導(dǎo)致疾病發(fā)生。比如變異CFTR雖然是殘次品，但如果足夠穩(wěn)定仍可以大大緩解囊腫性纖維化患者病癥，所以如果能選擇性阻止這類蛋白的降解則可能恢復(fù)足以維持生命的功能。

事實(shí)上已有一些蛋白組抑制劑批準(zhǔn)上市，但因?yàn)檫@些藥物是無選擇阻斷大量蛋白的降解所以毒性很大、目前只在部分腫瘤（如多發(fā)性骨髓瘤）有一定應(yīng)用。實(shí)體瘤的治療窗口都不足以上市使用，用在其它疾病更是難以耐受。以前也有另一類蛋白降解阻斷劑是靶向把泛素化蛋白從原駐地拉出來運(yùn)輸?shù)降鞍捉M的動(dòng)力蛋白如p97，其中一個(gè)小分子抑制劑上個(gè)月被Drug Hunter網(wǎng)站列為當(dāng)月明星分子。

除了已有相關(guān)藥物批準(zhǔn)上市，PROTAC的成功顯然也增加了投資者對(duì)這個(gè)技術(shù)的信心。一是PROTAC的經(jīng)驗(yàn)表明這種雙功能小分子雖然分子量高、柔性大，但只要篩選足夠化合物還是能找到可以口服、可以通過細(xì)胞模的藥物的。二是PROTAC經(jīng)過近10年的成長(zhǎng)在化合物評(píng)價(jià)方面積累了大量經(jīng)驗(yàn)，如測(cè)定三體復(fù)合物的測(cè)試是抑制劑時(shí)代沒有的。三是現(xiàn)在已有PROTAC藥物進(jìn)入臨床顯示無致命副作用，說明把泛素系統(tǒng)從本職工作崗位調(diào)離去完成非天然工作并不會(huì)帶來大動(dòng)蕩、這增加了大家對(duì)RESTORAC的信心。另外病毒也會(huì)表達(dá)E3和DUBs去干擾宿主蛋白降解系統(tǒng)，但并無太嚴(yán)重后果。

當(dāng)然與PROTAC比RESTORAC/DUBTAC還是新手，能否找到足夠活性和成藥性的DUB配體還得看運(yùn)氣。E3雖然有很多，但目前還是依靠幾年前找到的幾個(gè)配體。DUB有100多個(gè)，要找到分子量較小的高活性配體也不容易。伯克利的工作用了共價(jià)配體，雖然活性解決了但選擇性和安全性還需要驗(yàn)證。PROTAC泛素化已經(jīng)有了一些SAR，RESTORAC/DUBTAC還剛剛開始。另外如以前所講，維持蛋白穩(wěn)定和誘導(dǎo)蛋白降解對(duì)泛素化效率要求不同、胞內(nèi)DUB和E3的濃度也間接影響最后的生物功能。但小分子藥物需要脫胎換骨的革新，資本進(jìn)入這個(gè)新領(lǐng)域?qū)π》肿游磥戆l(fā)展是個(gè)好事情。

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