假說與驗(yàn)證：ASCO第一天

2021年6月5日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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今天是2021年ASCO正式開幕第一天，主要進(jìn)展的摘要我們前幾天已經(jīng)討論過、幾個(gè)late breakers也都是大家熟知的成熟產(chǎn)品，不再贅述。今天我們看一下被業(yè)界給予很高期待的各種療法都有哪些表現(xiàn)，哪些丑小鴨正在向白天鵝轉(zhuǎn)變。新藥假說與數(shù)學(xué)假說如哥德巴赫猜想有一定相似性，都是文字上非常容易理解、但要證明或?qū)崿F(xiàn)需要最有經(jīng)驗(yàn)的業(yè)界高手。反過來很多依靠運(yùn)氣發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象又很難用科學(xué)假說解釋。當(dāng)然這兩個(gè)事情是同一個(gè)硬幣的正反面，這個(gè)硬幣就是新藥發(fā)現(xiàn)還是一個(gè)高度依賴運(yùn)氣和經(jīng)驗(yàn)的手藝活，科學(xué)只是一方面。

技術(shù)上我個(gè)人認(rèn)為強(qiáng)生的MET/EGFR雙抗amivantamab是一個(gè)非常重要的進(jìn)展。雙特異抗體和ADC是現(xiàn)在腫瘤藥物領(lǐng)域最重要的兩個(gè)前沿，一個(gè)原因是這兩個(gè)概念都比較容易理解。一種殺傷方式效果不好就用兩種，三個(gè)臭皮匠頂一個(gè)諸葛亮、腫瘤治療本來就是組合療法盛行的領(lǐng)域。但是掃一遍今年ASCO的雙抗/ADC摘要發(fā)現(xiàn)真正的進(jìn)展還是有限。雙抗多數(shù)借助免疫療法，或者是靶向兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)、或者是靶向腫瘤抗原和CD3。一個(gè)大膽是設(shè)計(jì)是ALPN-202、同時(shí)抑制PD-1、CTLA4、激活CD28，雖然安全性沒問題但只有一例短暫部分應(yīng)答。靶向腫瘤抗原和其它IO機(jī)制如PD-(L)1的臨床資產(chǎn)都有限，靶向兩個(gè)腫瘤抗原的雙抗更少、主要是阻斷HER2家族蛋白二聚的雙抗。從這個(gè)角度講amivantamab是一個(gè)真正先驅(qū)，可以預(yù)測(cè)會(huì)有更多后浪襲來。

ADC的情況類似，除了HER2這頭老黃牛繼續(xù)貢獻(xiàn)ARX788這樣優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品（~60% ORR，Ambrx）外，其它靶點(diǎn)的ADC生存優(yōu)勢(shì)還有待證明。造成這個(gè)局面的核心原因是很少有企業(yè)有足夠知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)?zāi)芙⒁粋€(gè)可靠的篩選優(yōu)化機(jī)制富集成功率較高資產(chǎn)，但能把兩個(gè)Fab或已知細(xì)胞毒接到一個(gè)Fc片段上面的企業(yè)卻很多。臨床前模型通常會(huì)過度估計(jì)療效但低估毒性，這令準(zhǔn)確評(píng)價(jià)雙功能分子更加困難、因?yàn)檫@類藥物經(jīng)常是以毒性為代價(jià)換取療效。企業(yè)需要有針對(duì)性的投入和對(duì)腫瘤藥物研發(fā)的深刻理解，現(xiàn)在已有企業(yè)如AbCellera在搭建現(xiàn)代化的評(píng)價(jià)平臺(tái)。

細(xì)胞療法是另一個(gè)被寄予厚望的新技術(shù)，但目前成功還是局限在血液腫瘤。比較引人注目的是Fate的NK-CAR療法FT516在淋巴瘤患者產(chǎn)生55%的CR。實(shí)體瘤除了以前說的TCR療法afami-cel，SQZ與羅氏合作靶向HPV的PBMC療法也在12位晚期腫瘤患的臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生一例者SD、另有一例腫瘤組織CD8富集翻倍。實(shí)體瘤細(xì)胞療法的主要障礙和雙抗/ADC類似但更難克服、那就是缺少腫瘤特異抗原，正常組織作為人肉盾牌經(jīng)常被誤傷。本周Tmunity的PSMA/TGFb雙靶點(diǎn)CAR-T因造成兩例患者死亡而終止臨床研究，盡管PSMA-放療偶聯(lián)藥物L(fēng)u-PSMA-617在三期臨床顯著延長前列腺癌患者生命。

一個(gè)重要趨勢(shì)是PD-1藥物從晚期轉(zhuǎn)移腫瘤后線治療全面遷移，開始進(jìn)入手術(shù)前新輔助和手術(shù)后維持療法。K藥的KN-564是第一個(gè)在腎癌手術(shù)后維持療法顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（46%）的免疫療法，此前這類藥物在乳腺癌、肺癌的早期治療也顯示良好前景，展現(xiàn)相對(duì)安全藥物的縱向擴(kuò)展能力。施貴寶的NIPI組合在CM-648擊敗化療、令一線食管癌治療擺脫化療的限制，AZN的Imfinzi則令三期肺癌患者5年生存率達(dá)到46%。

一個(gè)比較有前景的進(jìn)展是法國生物Nanobiotix的過渡金屬二氧化鉿納米療法NBTXR3與放療聯(lián)用在一個(gè)小型一期臨床產(chǎn)生77%的應(yīng)答率。這個(gè)產(chǎn)品定位是放療增敏劑，但不僅曾敏而且也改變腫瘤殺死模式。該產(chǎn)品可以把X-光殺傷轉(zhuǎn)化成ROS殺傷，類似動(dòng)能向電能的轉(zhuǎn)化、應(yīng)用范圍擴(kuò)大，翻譯到腫瘤就是能更好應(yīng)對(duì)腫瘤異質(zhì)性難題。這種細(xì)胞殺傷免疫原性死亡的成分比放療顯著增加，所以這個(gè)產(chǎn)品也在進(jìn)行與PD-1藥物聯(lián)用的臨床試驗(yàn)。NBTXR3和前一陣報(bào)道的腫瘤治療場(chǎng)（TTF）療法類似都可以算是非病毒溶瘤藥物、可以在局部產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答而造成全身腫瘤控制，當(dāng)然系統(tǒng)給藥的PD-1藥物經(jīng)常需要助一臂之力。

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