鐵死亡圍剿耐藥腫瘤：Kojin獲6000萬美元支持

2021年6月10日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天著名化學生物學大佬Schreiber創(chuàng)建的Kojin Therapeutics獲得Polaris Partners領投的6000萬美元A輪支持, Newpath Partners、Cathay Health、艾博維、拜耳、和Dana-Farber跟投。Kojin的技術(shù)平臺是所謂“細胞狀態(tài)”殺傷藥物，第一個通過鐵死亡誘導劑殺傷鐵死亡敏感狀態(tài)的耐藥腫瘤、但據(jù)說也可能把這個平臺擴展到其它疾病治療。另一位化學生物學大牛、腫瘤耐藥專家Cravatt是創(chuàng)始人之一。根據(jù)有限的公開信息Kojin還是一個臨床前研究企業(yè)，預計3-4年進入臨床。

【藥源解析】：細胞有十幾種已知死亡方式，但也有人認為這個分類過于隨意、只是三四種死亡方式的不同解讀。細胞凋亡是最常見的細胞死亡方式，這種所謂程序性死亡比較有秩序、后事安排妥當，所以對還要繼續(xù)過日子的活細胞影響較小。一般認為放療、化療殺傷腫瘤細胞主要是通過誘導凋亡，但在不同體系里凋亡的成分并不相同。誘導細胞凋亡的BCL抑制劑可能是個例外，應該是徹底通過凋亡殺傷腫瘤。腫瘤耐藥有多種機制，除了靶點變異、表達外排泵外還可以重組內(nèi)部結(jié)構(gòu)關閉凋亡程序。Schreiber小組發(fā)現(xiàn)這些關閉凋亡程序的腫瘤細胞對脂類分子的需求大增，所以帶來潛在藥物干預機會、因為他的一位學生Brent Stockwell十年前曾發(fā)現(xiàn)一種叫做鐵死亡的殺傷細胞方式正是通過脂分子氧化。

Stockwell也是生物制藥界的名人，曾參與創(chuàng)建了CombinatoRx。他們開發(fā)了一個篩選平臺尋找老藥的創(chuàng)新組合，當然這個策略最后并未成功，這家公司幾度更名、最后被一家仿制藥公司收購。2012年他在哥倫比亞大學的小組發(fā)現(xiàn)了一類依賴胞內(nèi)鐵（但其它金屬不行）催化的細胞膜氧化機制，能夠破壞細胞膜結(jié)構(gòu)、誘導所謂的鐵死亡。因為死亡方式與凋亡不同，對腫瘤微環(huán)境和藥物敏感性要求也不同。一般認為鐵死亡的免疫原性強于凋亡，事實上所有細胞死亡方式都比凋亡免疫原性強。這可能也是腫瘤遭遇伏擊時首選凋亡的原因，棄車保帥、斷臂求生，以保留部分耐藥克隆準備東山再起。

Kojin沒有公布鐵死亡誘導劑的具體項目，但十有八九這個領域最成熟靶點、一個叫做GPX4的過氧化酶，因為Schreiber是GPX4分子探針ML210 的發(fā)明人（見下圖分子結(jié)構(gòu)）。鐵死亡是因為胞內(nèi)還原劑不足而導致ROS失控，GPX催化谷胱甘肽氧化、形成可以還原ROS的GSSG。所以抑制GPX可以增加ROS，進而促進鐵死亡。ROS是高活性物質(zhì)、必須管制，所以細胞內(nèi)的氧化態(tài)需要嚴格控制。不難理解參與調(diào)控機制很多、現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)一些其它靶點參與鐵死亡，但都是相對早期。這些靶點、包括GPX也成藥性較差，藥物化學是個挑戰(zhàn)。除了Kojin、一個WashU科學家創(chuàng)立的Accuronix 也有一個鐵死亡資產(chǎn)ACXT-3102，是鐵死亡誘導劑愛拉斯汀與σ-2受體配體偶聯(lián)藥物。

腫瘤表面看是篡改了生死簿的年齡，但本質(zhì)是放棄參與正常生理功能后生存能力的大幅度提升、是一種生物學的躺平。腫瘤既然能關閉凋亡程序、也能關閉鐵死亡程序，所以鐵死亡也未必就能徹底解決耐藥問題。人體唯一有足夠多樣性、準確性、和持久性清理腫瘤細胞的機制是免疫系統(tǒng)，這是腫瘤治療必須團結(jié)的力量。鐵死亡作為一種腫瘤試圖避免的死亡方式可能會殺傷一些耐藥腫瘤，但藥物篩選和評價要關注哪些藥物同時也會激活鐵死亡相關免疫應答。