梅雪爭春：福泰一勝一負

2021年6月12日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：昨天福泰的抗胰蛋白酶缺乏癥(AAT缺乏癥)小分子藥物VX-864雖然在一個二期臨床達到一級終點，但因為療效輕微而終止了臨床開發(fā)。VX-864比安慰劑增加~2 uM血漿AAT水平，但專家估計至少增加11 uM才能有顯著收益。今天福泰則在基因編輯細胞療法收復失地，與CRIPSR合作開發(fā)的CTX001令15位依賴輸血的地中海貧血患者不再需要輸血，7位鐮刀狀細胞貧血癥患者疼痛終止。有一位患者使用3個月后發(fā)現(xiàn)嚴重出血而不在分析之列，但據(jù)說更可能是細胞療法前重塑血細胞的化療Busulfan關系更大。盡管分析家對VX-864沒報太大希望、CTX001也扳回一局，但福泰還是下滑10%。

【藥源解析】：AAT缺乏癥是因為AAT這個蛋白酶抑制劑缺乏導致，主要有肝肺兩個發(fā)病器官。變異蛋白在肝臟表達后因折疊異常可能形成聚合物，而濃度不足可以影響絲氨酸蛋白酶的代謝而主要損傷肺泡結(jié)構(gòu)。和囊腫性肺纖維化的CFTR類似，AAT也可以通過小分子穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)而延長蛋白壽命。雖然CFTR糾正劑徹底顛覆了CF治療，但AAT糾正劑顯然不足以顯著增加AAT蛋白濃度。當然多數(shù)CF患者需要兩藥甚至三藥組合，VX-864只是單方。最近一個全新小分子增穩(wěn)技術DUBTAC在臨床前CFTR模型已經(jīng)顯示可以增加蛋白穩(wěn)定性，但離臨床還是有一段長路要走。現(xiàn)在AAT缺乏癥最有希望的產(chǎn)品是箭頭和武田的RNA療法ARO-AAT，去年公布了幾例應答最好患者數(shù)據(jù)、非常不錯。

鐮刀狀細胞貧血癥發(fā)病機制類似，是因為血紅蛋白變異與氧分子解離后容易聚合、導致紅細胞呈鐮刀狀并死亡更快。2019年GBT的小分子藥物Oxbryta (通用名voxeloto) 通過加速審批通道上市用于12歲以上SCD患者的治療，其工作機理是通過與血紅蛋白共價結(jié)合降低其聚合速度。現(xiàn)在開發(fā)的所謂基因療法是自體細胞經(jīng)體外基因改造后回輸給患者，目前看前景不錯、藍鳥的地中海貧血細胞療法Zynteglo已經(jīng)在歐洲上市。福泰自己也在這個領域有布局，最近先后收購Exonics、聯(lián)手CRISPR。

制藥業(yè)二期臨床達到終點但放棄進入三期的例子不多，更多的是二期數(shù)據(jù)勉強但仍冒險推進。臨床數(shù)據(jù)要從真實性和顯著性兩個方面評價，與對照比達到統(tǒng)計顯著區(qū)分說明數(shù)據(jù)是真實的可能性較大。但真實的療效可能很微弱，比如今天這個情況。VX-864幾個劑量沒有任何劑量相關療效區(qū)分令這個資產(chǎn)失去優(yōu)化劑量增加療效的機會，即使能上市RNAi后來居上的威脅也令福泰擔心商業(yè)表現(xiàn)。當然有些時候療效的真實性也存疑、比如本周引起軒然大波的Aduhelm上市，每年花上百億支付部門都不知道買回點什么東西。

AAT缺乏癥和這兩類貧血都是遺傳性罕見病，所以理論上核酸療法如基因或RNA療法最可能從根本上解決問題。但是核酸療法也有自己的問題，比如今年同樣開發(fā)細胞療法的藍鳥貧血試驗中有兩位患者分別得了AML和骨髓細胞異常增生癥（MDS）。而小分子藥物也可以通過增加變異蛋白穩(wěn)定性或調(diào)控RNA剪接用于這類遺傳疾病的治療，如果療效類似甚至更好因為使用方便還可能擊敗核酸療法。比如羅氏的SMA小分子藥物risdiplam有望后來居上超過ASO和基因療法成為SMA的領導者。所以這是勝負難斷的競爭，梅須遜雪三分白、雪卻輸梅一段香。

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