反客為主：小分子合成受體征服耐藥菌

2021年6月18日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),感染疾病,文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：最近以色列科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一類小分子合成受體（也叫分子鑷）可以抑制耐藥葡萄球菌的生物膜生成、促進(jìn)已有生物膜的降解，從而令免疫細(xì)胞更容易進(jìn)入菌群、清除這些細(xì)菌（Inhibition of Staphylococcus aureus biofilm-forming functional amyloid by molecular tweezers: Cell Chemical Biology）。這兩個(gè)分別叫做CRL01、CRL05的分子鑷與細(xì)菌分泌的一個(gè)類似粉狀蛋白、叫做PSMα1的多肽結(jié)合，影響保護(hù)菌群生物膜的動(dòng)態(tài)平衡。這兩個(gè)化合物工作機(jī)制不同，CRL01主要與賴氨酸氨基結(jié)合、CRL05則依靠疏水相互作用。

【藥源解析】：分子鑷并非全新概念、這是所謂超分子領(lǐng)域的一個(gè)分支，2016年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就是授予這個(gè)領(lǐng)域的另一個(gè)叫做分子機(jī)器的分支。分子機(jī)器可算是更復(fù)雜的分子鑷，如果有能量輸入可以做一些簡單操作、當(dāng)然都是在分子水平。小分子藥物通常只是靠與天然配體的結(jié)構(gòu)相似性與復(fù)雜生物分子的結(jié)合腔結(jié)合，類似住店的旅客。最近BCL抑制劑和Kras抑制劑的先后上市令所謂的蛋白蛋白相互作用（PPI）也成為一個(gè)成藥前沿，這個(gè)領(lǐng)域藥物和靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度勢(shì)均力敵、平起平坐。分子鑷則反客為主，其生物靶點(diǎn)是結(jié)構(gòu)相對(duì)簡單的片段、但藥物攜帶復(fù)雜的結(jié)合腔。太陽底下無新事，這個(gè)工作機(jī)理也并非首創(chuàng)。著名的抗生素萬古霉素就是一個(gè)分子鑷，與細(xì)胞壁的d-ala-d-ala結(jié)合而中斷細(xì)胞壁的形成。當(dāng)然萬古霉素是篩出來的，但CRL01、CRL05是理性設(shè)計(jì)而來、擺脫了靠天吃飯的窘境。

這個(gè)CRL01是個(gè)廣譜賴氨酸結(jié)合受體，此前已經(jīng)在動(dòng)物模型顯示可以干擾粉狀蛋白和突觸核蛋白（synuclein）的聚合，所以可能用于治療阿爾茨海默和帕金森氏癥。當(dāng)然這類合成受體因?yàn)榉肿有　⑷蝿?wù)重，所以對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜性要求比較嚴(yán)格。這令其它性質(zhì)比如半衰期、溶解度等優(yōu)化障礙增加，除了篩出來的萬古霉素好像還沒有進(jìn)入臨床的合成受體藥物。另外胞外靶點(diǎn)可以用更成熟的生物藥如抗體和融合蛋白，這些藥物也可算是受體、而抗原和分泌信號(hào)多肽可算配體。小分子的優(yōu)勢(shì)是胞內(nèi)靶點(diǎn)，但合成受體要進(jìn)入細(xì)胞膜需要非常高強(qiáng)度的優(yōu)化。

去年的新冠令大眾切身感受到了傳染病的威力。與隨機(jī)出現(xiàn)的新型病毒感染不同，耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)是必然的事情、因?yàn)榭股貨]有變但細(xì)菌不斷在變。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）已經(jīng)是嚴(yán)重威脅人類生命的傳染源，現(xiàn)在美國每年有2萬人死于MRSA。更嚴(yán)重的是對(duì)多數(shù)抗菌素耐藥的超級(jí)細(xì)菌感染時(shí)有發(fā)生，五年前美國已經(jīng)出現(xiàn)一例對(duì)所有13類抗生素都耐藥的病例。兩年前一個(gè)叫做C.auris的超級(jí)耐藥真菌也曾引起不大不小的恐慌，但新冠的出現(xiàn)暫時(shí)抑制了這些傳染力較差、致死性更強(qiáng)傳染病的流行。小分子藥物最近因?yàn)橹扑帢I(yè)向?qū)？撇∷幬飪A斜收到各種新技術(shù)的擠壓，通過參與抗體藥物的ADC和蛋白降解技術(shù)且戰(zhàn)且退、現(xiàn)在開始站穩(wěn)腳跟，但是要再回到普天之下莫非王土的時(shí)代必須要有更多突破。這些耐藥菌的威脅肯定會(huì)卷土重來，在抗感染領(lǐng)域小分子藥物還是有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的、但也需要合成受體這樣創(chuàng)新技術(shù)的賦能。

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