黑天鵝事件：丑小鴨變白天鵝

2021年6月22日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),抗腫瘤藥,藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，2026年全球腫瘤藥物前15位將由4個(gè)PD-(L)1抗體、2個(gè)CDK4/6抑制劑、2個(gè)HER2藥物、加上首創(chuàng)BTK抑制劑Imbruvica、首創(chuàng)BCL抑制劑Venclexta、首創(chuàng)PARP抑制劑Lynparza、首創(chuàng)AR轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑Xtandi、首創(chuàng)CD38抗體darzalex、和三代EGFR抑制劑Tagrisso組成。這些藥物銷(xiāo)售總額超過(guò)千億美元，前10名年銷(xiāo)售均超過(guò)傳統(tǒng)超級(jí)重磅藥物的50億美元標(biāo)準(zhǔn)。能找到下一個(gè)產(chǎn)生這樣藥物的機(jī)理是所有藥廠(chǎng)的夢(mèng)想，那么這個(gè)鉆石王老五俱樂(lè)部能給我們什么啟示呢？

【藥源解析】：好萊塢著名編劇Goldman有句名言叫做“Nobody knows anything”，說(shuō)的是誰(shuí)也無(wú)法預(yù)測(cè)那部電影能成為票房冠軍。當(dāng)然哪個(gè)行業(yè)預(yù)測(cè)處在正態(tài)分布長(zhǎng)尾巴里的頂級(jí)選手都非常難，喬丹曾落選高中校隊(duì)、愛(ài)因斯坦當(dāng)過(guò)專(zhuān)利評(píng)審員。但是新藥可能是最難預(yù)測(cè)的行業(yè)，主要是因?yàn)橹R(shí)空白太多、技術(shù)以外因素太多。

PD-1藥物是抗癌史上最重要的成就，但是這些藥物臨床前表現(xiàn)也就是中下游。K藥幾度差點(diǎn)被默沙東賤賣(mài)，O藥據(jù)說(shuō)是因?yàn)槭┵F寶實(shí)在沒(méi)什么像樣產(chǎn)品才推進(jìn)臨床。HER2如果不是UCLA教授Dennis Slamon的執(zhí)著也只能成為制藥史的一個(gè)注腳，Slamon也是CDK4/6抑制劑的主要推手，他和Finn發(fā)現(xiàn)這類(lèi)藥物與ER拮抗劑在乳腺癌的活性是輝瑞開(kāi)始二期臨床的主要驅(qū)動(dòng)力。Imbruvica本是一個(gè)篩選藥物用的工具化合物、一個(gè)不折不扣的灰姑娘。當(dāng)時(shí)業(yè)界對(duì)共價(jià)化合物還是敬而遠(yuǎn)之，Pharmacyclics也只是一個(gè)幾十人的小公司。Xtandi是另一位UCLA教授Michael Jung發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)很多人指出這個(gè)化合物結(jié)構(gòu)有硬傷、但他覺(jué)得看著還不錯(cuò)。第一個(gè)上市EGFR抑制劑一度被撤市，后來(lái)才發(fā)現(xiàn)在EGFR變異腫瘤、尤其肺癌這個(gè)特定人群療效突出。第一個(gè)PARP抑制劑、賽諾菲的iniparib則是個(gè)烏龍，差點(diǎn)把整個(gè)家族帶到溝里。

所有這些機(jī)理的少年時(shí)代都是丑小鴨，這些丑小鴨變成白天鵝幾乎無(wú)一例外是黑天鵝事件。但是面對(duì)人類(lèi)最復(fù)雜的智力競(jìng)賽難道大家就應(yīng)該都躺平棄權(quán)嗎？顯然不是。掃一下這個(gè)名單第一個(gè)映入眼簾的是首創(chuàng)藥物的比重很大，除了PD-1、HER2、CDK2/6這幾個(gè)超大機(jī)理亞軍、季軍也入選外，唯一非首創(chuàng)藥物是三代EGFR抑制劑Tagrisso。即便Tagrisso也得算是半個(gè)首創(chuàng)藥物，因?yàn)殡m然是靶向EGFR這個(gè)確證靶點(diǎn)、但主要收益來(lái)自對(duì)變異T790m亞型的活性，所以開(kāi)疆拓土的勇氣和能力是首要因素。從0到1與從1到無(wú)窮大的區(qū)別是質(zhì)的區(qū)別，能夠支持首創(chuàng)藥物研發(fā)的技術(shù)平臺(tái)和判斷能力非常重要。即便世界第一高峰一旦路線(xiàn)搞清楚了難度也大幅度下降，現(xiàn)在登頂珠峰已經(jīng)不能證明你是頂級(jí)登山家、同樣現(xiàn)在能做出PD-1藥物也不能證明研發(fā)實(shí)力。

從這些產(chǎn)品的經(jīng)歷看整個(gè)制藥界都無(wú)人能預(yù)測(cè)下一個(gè)重要突破在哪，除了這些腫瘤藥物多數(shù)其它重磅藥物也有類(lèi)似經(jīng)歷、很多藥物上市了還是很難理解為什么會(huì)成功。所以機(jī)理的新穎性和多樣性?xún)r(jià)值超過(guò)臨床前數(shù)據(jù)顯示的可靠性，也大可不必在意naysayers說(shuō)什么、因?yàn)樗麄兒湍阋粯硬恢辣痹谀摹．?dāng)然這也不是說(shuō)守株待兔是個(gè)可接受策略，體能、射擊訓(xùn)練還是需要的。被蘋(píng)果砸過(guò)的腦袋很多，但只有牛頓意識(shí)到到這和月球繞著地球轉(zhuǎn)是一回事。支付環(huán)境變化也有強(qiáng)大的導(dǎo)向作用、識(shí)時(shí)務(wù)者為俊杰。2019年300最大處方量藥物幾乎是清一色的常見(jiàn)大眾病小分子藥物，但現(xiàn)在是療效重于體量的時(shí)代、除非能擊敗標(biāo)準(zhǔn)療法否則患者群再大也是水中月。對(duì)于生物技術(shù)公司來(lái)說(shuō)還有個(gè)更現(xiàn)實(shí)的選擇，那就是被大藥廠(chǎng)認(rèn)同。對(duì)于生物技術(shù)公司來(lái)說(shuō)最好靶點(diǎn)不一定是5年后能令OS翻倍的靶點(diǎn)，而是2年后能給大藥廠(chǎng)托夢(mèng)的靶點(diǎn)。

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