萬箭齊發(fā)：箭頭RNAi藥物進(jìn)展

2021年6月24日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：今天箭頭宣布其靶向HSD17B13的RNAi療法ARO-HSD在一個(gè)包括5位NASH患者（其余為健康志愿者）的一期臨床顯示一定早期療效。ARO-HSD平均降低84%的mRNA水平、83%的蛋白水平，并顯著降低轉(zhuǎn)氨酶水平（46%）。就在兩天前箭頭將其臨床前痛風(fēng)RNAi藥物ARO-XDH以4000萬首付、總值7億美元轉(zhuǎn)讓給Horizon。

【藥源解析】：隨著mRNA新冠疫苗的成功RNA藥物進(jìn)入大眾視野。當(dāng)然mRNA只是最新、影響最大的一類RNA藥物，在此之前已經(jīng)有多個(gè)ASO和RNAi藥物上市、只是這類藥物多數(shù)用來治療罕見遺傳病所以鮮為人知。隨著靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)技術(shù)的進(jìn)步和化學(xué)修飾、遞送技術(shù)的成熟，RNA藥物正在快速成為一個(gè)主要的治療板塊。第一個(gè)RNAi藥物是三年前才上市、需要靜脈滴注的Onpattro，今年則有望再上市兩三個(gè)新RNAi藥物、令總數(shù)達(dá)到高個(gè)位數(shù)。使用上多數(shù)RNAi也只需幾個(gè)月皮下注射一次，比蛋白藥物還方便。PCSK9藥物Inclisiran只需要6個(gè)月給藥一次。

RNAi功能上與蛋白降解技術(shù)如分子膠和PROTAC相同。這兩個(gè)技術(shù)都是催化過程，理論上都不需要太高劑量、如同一條船如果有足夠時(shí)間可以運(yùn)送無數(shù)人過河。但動(dòng)力學(xué)和對(duì)藥物要求二者還是有差別。PROTAC要求蛋白表面有配體結(jié)合口袋以形成三元復(fù)合物，泛素化效率現(xiàn)在基本還是靠篩選才能找到足夠選擇性和活性的降解藥物。RNAi的設(shè)計(jì)原理則更簡單可靠、任何RNA都有配對(duì)的RNA鏈，當(dāng)然脫靶活性也是有的。另外PROTAC依靠胞內(nèi)溶酶體系統(tǒng)，對(duì)外源性疾病不適用。而RNAi可以降解任何mRNA，事實(shí)上RNAi的一個(gè)主要應(yīng)用是抑制乙肝病毒RNA的表達(dá)。箭頭2018年因乙肝主要資產(chǎn)ARO-HBV以37億美元“賤賣”給強(qiáng)生還引起股價(jià)暴跌。

當(dāng)然RNA也有自己的局限，受遞送問題限制現(xiàn)在的靶點(diǎn)主要還集中在肝臟靶點(diǎn)。GalNac技術(shù)的發(fā)明令肝臟靶點(diǎn)RNA藥物的治療窗口顯著拓寬，大大加速了RNA藥物的開發(fā)進(jìn)程。肝以外尋找類似GalNac受體ASGPR這樣表達(dá)選擇性高、吞吐量大的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)展比較慢，但現(xiàn)在也有靶向肝外的遞送技術(shù)、如靶向肌肉組織。與Horizon合作的ARO-XDH靶向黃嘌呤脫氫酶、也并非肝臟靶點(diǎn)，但據(jù)說是通過他們的靶向遞送平臺(tái)TRiMTM設(shè)計(jì)而成。RNA的免疫原性和穩(wěn)定性也是問題，但隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)展和給藥途徑的多元化這些性質(zhì)可能變廢為寶。畢竟TLR、STING等熱門靶點(diǎn)靠的就是RNA的免疫激活性質(zhì)，軟藥也是一個(gè)非常古老的藥物設(shè)計(jì)理念。

遺傳信息從DNA到RNA到蛋白，蛋白是功能執(zhí)行者、也是最主要的一類藥物靶點(diǎn)。基因療法是一個(gè)相對(duì)古老的概念，現(xiàn)在也有幾個(gè)上市藥物。作為中間一步的RNA可能兼顧這兩個(gè)極端的優(yōu)點(diǎn)，即不像基因療法一錘定音、逆轉(zhuǎn)難度大，也不像小分子選擇性差、脫靶副作用難以控制。所以RNA藥物臨床開發(fā)成功率較高，據(jù)Alnylam估計(jì)從一期臨床到上市有60%的成功率、遠(yuǎn)高于小分子和抗體藥物。當(dāng)然這和RNA的靶點(diǎn)性質(zhì)有關(guān)，因?yàn)檫@類藥物主要靶向罕見遺傳疾病、通常靶點(diǎn)確證程度較高。但現(xiàn)在RNA藥物的靶點(diǎn)范圍顯然在擴(kuò)大，PCSK9并非變異基因、今天這個(gè)HSD17B13也是個(gè)野生膽固醇代謝酶。NASH和痛風(fēng)不僅不能算罕見病，壓根就是當(dāng)今最大的兩個(gè)慢性疾病。

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