新冠療法篩選復(fù)盤：坑爹的非特異活性

2021年6月26日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),藥物化學(xué),新藥研發(fā),制藥常識(shí),文獻(xiàn)綜合 | Posted by: 路人丙

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【新聞事件】：本周UCSF的Brian Shoichet小組在《科學(xué)》雜志發(fā)表一篇分析去年新冠老藥新用大篩選所發(fā)現(xiàn)藥物工作機(jī)理的文章(https://science.sciencemag.org/content/early/2021/06/22/science.abi4708)，作者發(fā)現(xiàn)很多候選藥物包括羥氯喹殺傷新冠病毒主要通過(guò)磷脂沉積（phospholipidosis ）這個(gè)脫靶副作用。一是殺毒活性與這個(gè)脫靶活性相關(guān)，二是其它靶向該藥物工作機(jī)理但沒(méi)有磷脂沉積活性的類似物沒(méi)有新冠殺傷活性。這些藥物多數(shù)是高脂溶性兩性陽(yáng)離子化合物，可以干擾細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。而病毒需要在不同場(chǎng)合穿上脂雙層外衣進(jìn)行不法活動(dòng)，因此被這類藥物抑制。但磷脂沉積藥物難以在患者身上使用、因?yàn)椴灰欢ㄓ凶銐蛑委煷翱冢赃@些苗頭化合物都可以看作是所謂的非特異藥物。

【藥源解析】： Shoichet在制藥界如同《皇帝新裝》里說(shuō)真話的小孩，經(jīng)常指出大家習(xí)以為常事情的不爽本質(zhì)。藥物篩選第一道關(guān)口通常是酶抑制活性，十幾年前他發(fā)現(xiàn)很多活性一般、但哪個(gè)靶點(diǎn)都有點(diǎn)活性的所謂frequent hitters是因?yàn)樾纬闪宋锢砭酆衔锪畹鞍鬃冃栽斐伞⑷绻训鞍诐舛冉档蛣t活性消失，這個(gè)發(fā)現(xiàn)成為后來(lái)PAINS的概念基礎(chǔ)。為驗(yàn)證FBDD的通用性，他把一個(gè)高活性蛋白底物逐步切成活性遞減的片段，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每個(gè)中間體都與該蛋白有不同結(jié)合模式，令人質(zhì)疑FBDD分子設(shè)計(jì)的通用性。他的小組去年還在《科學(xué)》雜志發(fā)表一項(xiàng)對(duì)藥物常用輔料生物活性的研究，發(fā)現(xiàn)很多常用輔料并非安分地輔助API、而是都有一定的生物活性。

去年新冠突襲全球迫使制藥界和學(xué)術(shù)界都進(jìn)行了快速大規(guī)模篩選，希望從已知藥物中找到一些能馬上用于控制新冠的藥物。這些老藥因?yàn)橐呀?jīng)有人體使用經(jīng)驗(yàn)所以開發(fā)進(jìn)程可以大大加快、風(fēng)險(xiǎn)大大下降。但除了瑞德西韋是通過(guò)殺傷新冠病毒發(fā)現(xiàn)外其它幾個(gè)通過(guò)EUA上市的老藥都是通過(guò)免疫調(diào)控，今天這個(gè)研究在一定程度上解釋了這個(gè)不幸結(jié)局。當(dāng)然非特異苗頭化合物并非病毒藥物篩選特有的難題，這個(gè)問(wèn)題在腫瘤藥物篩選帶來(lái)的不良后果早就引起業(yè)界注意、這可能也是腫瘤藥物失敗率高居不下的原因。

所謂非特異化合物是指與調(diào)控目標(biāo)靶點(diǎn)后果類似、但通過(guò)靶點(diǎn)以外機(jī)理活性的化合物。有人問(wèn)只要結(jié)果一樣你為什么要在意機(jī)理是不是你設(shè)定的那個(gè)呢？藥物的靶點(diǎn)確證需要很多工作，包括人體基因變異、動(dòng)物基因敲除表型、化合物療效等不同方面的考量。而每個(gè)篩選用的測(cè)試都是一個(gè)模型系統(tǒng)，要轉(zhuǎn)化到最后能用在患者身上需要滿足很多附加條件。比如你模型系統(tǒng)中的靶點(diǎn)可能是老鼠的，但與人體靶點(diǎn)有物種差異。這些引起磷脂沉積的化合物雖然在細(xì)胞體系能殺死新冠，但到了患者身上可能首先把患者正常細(xì)胞損壞才能殺死新冠、與新冠同歸于盡顯然不能作為一個(gè)治療策略。

這個(gè)問(wèn)題在腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)尤其嚴(yán)重，一個(gè)主要原因是腫瘤藥物篩選通常用的都是所謂的down assay、即尋找能讓腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)放緩或生存能力下降的化合物(https://www.nature.com/articles/nrc.2017.32)。這好比為備戰(zhàn)世界杯教練設(shè)計(jì)了一系列戰(zhàn)術(shù)，為了演練新戰(zhàn)術(shù)在熱身賽中以對(duì)方控球時(shí)間作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然如果你的戰(zhàn)術(shù)真有效會(huì)減少對(duì)手控球時(shí)間，但是本市刮風(fēng)下雨、比賽期間流行病毒細(xì)菌傳染、甚至在球場(chǎng)放一把大火也同樣能減少對(duì)手控球時(shí)間。如果是因?yàn)檫@些非特異因素造成對(duì)手控球時(shí)間下降則不能證明你新戰(zhàn)術(shù)的成功，到了世界杯這套戰(zhàn)術(shù)基本會(huì)失靈。所以藥物篩選通常都有所謂的counter-screen來(lái)去除這些背景噪音，有時(shí)需要多個(gè)正交篩選方法來(lái)排除非特異化合物、比如自從Shoichet十幾年前那個(gè)發(fā)現(xiàn)后很多藥企都把a(bǔ)ggregation作為一個(gè)counter-screen。

但是即使這樣嚴(yán)格的考量還是成功率很低，多數(shù)進(jìn)入臨床的藥物還真基本上靠刮風(fēng)下雨等因素造成的陽(yáng)性結(jié)果。至于為什么這樣制定的戰(zhàn)術(shù)為何世界杯還能偶爾贏球，2013年當(dāng)時(shí)默沙東研發(fā)老大Perlmutter接受福布斯采訪說(shuō)的一句掏心窩話給出了答案“The fact that we ever make a drug that gives favorable effects is a bloody miracle ”。

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