NTLA暴漲50%、募資四億

2021年6月29日 | Filed under: 制藥工業(yè),制藥企業(yè),孤兒藥,藥物化學,新藥研發(fā),制藥常識,文獻綜合 | Posted by: 路人丙

【新聞事件】：周末刷屏的Intellia憑借6位ATTR患者的生物標記數據今天股票暴漲50%，NTLA趁熱打鐵募資4億美元。NTLA-2001 是一個導向RNA（gRNA）和一段表達cas9和ATTR的mRNA，使用在肝臟蓄積的LNP脂質體納米技術遞送。高劑量的三位患者28天血漿ATTR平均降低87%、與已經上市的RNAi藥物水平相當。不僅NTLA暴漲、其它做基因編輯的生物技術公司也都有10-30%不同程度的上揚，投資者似乎看到一個新的前沿正在形成。

【藥源解析】：ATTR是因為轉甲狀腺素變異或老化導致在重要組織蓄積而引起病變，所以分遺傳性和老年性兩類亞型，主要影響心臟（ATTR-CM）和神經組織（FAP）。現在這個疾病已經可以用RNA敲低或小分子藥物通過穩(wěn)定轉甲狀腺素四聚體治療，所以并非最緊急醫(yī)療需求。FDA批準的第一個Onpattro就是ATTR藥物、使用的也是LNP遞送技術，但缺點是使用不方便、需要到醫(yī)院靜脈滴注。輝瑞的小分子藥物Tafamidis則可以口服、而且可以用于非遺傳性的老年性轉甲狀腺素蓄積。

NTLA-2001 是在DNA水平控制ATTR的產出，顯然也只能對遺傳性亞型起效。折疊出錯ATTR如同夏天的蚊子，小分子和RNA藥物需要不斷打才能保證屋內蚊子低到不影響睡覺的數量。但基因療法和基因編輯則相當于封死了房間漏洞、蚊子很長時間內會被隔離在屋外，所以使用更方便、只要一次靜脈輸注。但是基因編輯也有自己的問題，一個主要問題是脫靶活性、即把不相干的基因也修補了一下。NTLA公布了一些脫靶基因、但需要更高藥物濃度才會產生足夠編輯活性，說明NTLA-2001 選擇性相當不錯。但是因為ATTR在肝表達、而肝細胞在不斷分裂，所以即使少量脫靶基因損傷長期也可能導致癌變，所以安全性還是一個擔心。

按理說ATTR這種已經有更可控已知藥物的疾病不應該冒這么大風險去使用基因編輯技術，通過基因編輯降低ATTR水平對已經損傷器官到底有多大幫助也還是未知數。這也不是第一次CRISPR技術用于疾病治療，藍鳥的貧血療法已經用了這個技術、但是在體外使用。體內基因療法也有過先例， Sangamo的Talen編輯技術已用于Hunter氏癥的臨床研究。但這個成功的cool factor是不可忽視的，一是療效非常顯著、二是可擴展性理論上高于Talen技術。正在開發(fā)更精準的堿基修復技術可能威力更大，因為NTLA-2001 只是破壞一段基因、而真正的基因編輯技術可以恢復基因功能。

現代新藥開發(fā)技術平臺越來越完整加速了基因編輯這樣新技術的成熟，幾年前CRISPR專利官司歷歷在目、現在已經進入臨床研究，mRNA的化學改造、LNP遞送技術、基因療法都做了不少鋪路工作。當然新技術快速成熟也加劇了類似技術的內卷，RNAi雖然在某些適應癥（如腫瘤、乙肝）仍有優(yōu)勢但地盤顯然可能被蠶食。如此復雜技術能產生預期效果說明生物體雖然高度復雜、但已經在人類技術的可及范圍內。生物技術的高估值經常受到質疑，新藥開發(fā)雖然失敗率和失敗成本都很高仍然令投資者前赴后繼、癡心不改正是因為這種顛覆性技術的成功。如果制藥界日復一日優(yōu)化阿司匹林估計早就被邊緣化了。

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